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1、,第三章 微生物代谢调节,3.1 微生物的初级代谢,3.2 微生物初级代谢的调节,3.3 微生物的次级代谢,3.4 次级代谢物生物合成的主要调控机制,3.5 代谢工程,微生物的新陈代谢,新陈代谢是指发生在活细胞中的各种分解代谢（catabolism）和合成代谢（anabolism）的总和 即：新陈代谢=分解代谢+合成代谢,分解代谢是指复杂的有机物分子通过分解代谢酶系的催化，产生简单分子、腺苷三磷酸（ATP）形式的能量和还原力（或称还原当量，一般用H来表示）的作用。合成代谢与分解代谢正好相反，是指在合成代谢酶系的催化下，由简单小分子、ATP形式的能量和H形式的还原力一起合成复杂的大分子的过程。,
2、合成代谢与分解代谢正好相反，是指在合成代谢酶系的催化下，由简单小分子、ATP形式的能量和H形式的还原力一起合成复杂的大分子的过程。分解代谢与合成代谢的含义及其间的关系可简单地表示为：,根据代谢过程对微生物生理活动的作用又分为初级代谢和次级代谢初级代谢是为微生物提供能量,合成中间体及其关键大分子,如蛋白质,核酸等各种相互关联的代谢网络(包括分解与合成)次级代谢主要与合成过程有关,其终产物,次级代谢物对菌的生长不是必需的,对其生命活动可能具有某种意义,通常在生长后期开始形成,3.1 微生物的初级代谢,糖代谢脂代谢核酸代谢蛋白质代谢,合成代谢 光合作用 多糖合成 糖异生 分解代谢 多糖降解 糖酵解
3、柠檬酸循环,糖代谢,EMP途径,两个阶段：第一阶段：丙酮酸氧化脱羧产生乙酰CoA；第二阶段：乙酰CoA分解为CO2和H2O；,柠檬酸循环,TCA循环的意义：1、提供大量的能量2、中间产物是生物合成的前体（NADH、a-酮戊二酸）3、是糖、脂、氨基酸分解代谢最后阶段的共同反应。,存在于微生物和植物中的TCA循环变体；细胞质中进行TCA循环的辅助途径，将乙酰CoA转变为琥珀酸进入TCA循环,乙醛酸循环,ED途径,利用Z.mobilis等细菌以生产酒精，是近年来正在开发的工业，它比传统的酵母酒精发酵有许多优点：（1）代谢速率高（2）产物转化率高（3）菌体生成少（4）代谢副产物少（5）发酵温度较高（6
4、）不必定期供氧等。细菌酒精发酵也有其缺点，主要是其生长PH为5，较易染菌（而酵母菌为pH3），其次是细菌耐乙醇力较酵母菌为低（前者约为7.0，后者则为810）。,脂肪代谢,中间代谢产物的重要性,如果在生物体中只进行能量代谢，则有机能源的最终结局只是产生ATP、H2O和CO2，这时便没有任何中间代谢物可供累积，因此，合成代谢也不可能正常进行。相反，如果要进行正常的合成代谢，又须抽走大量为分解代谢正常进行所必需的中间代谢物，结果也势必影响具有循环机制的分解代谢的正常运转。,兼用代谢途径,凡在分解代谢和合成代谢中具有双重功能的途径，就称兼用代谢途径。EMP、HMP和TCA循环是重要的兼用代谢途径。在
5、兼用代谢途径中，合成途径并非分解途径的完全逆转。在分解与合成代谢途径中，在相应的代谢步骤中，往往还包含了完全不同的中间代谢物。在真核生物中，合成代谢和分解代谢一般在细胞的不同区域中分隔进行，原核生物因其细胞结构上的间隔程度低，故反应的控制主要在简单的酶分子水平上进行。,部分工业化生产的代谢产物,异型乳酸发酵,3.2 初级代谢调节,酶活性的调节,酶合成的调节,代谢系统的分子控制机制,3.2 初级代谢调节,代谢流(物)的调节是通过代谢物的合成与降解实现的,代谢调节的主要机制有:酶活性的调节和酶合成的调节酶活性调节快速酶合成调节经济调节步骤主要存在于转录和转译的启动部位,3.2.1 酶活性的调节,1
6、.代谢调节的部位养分吸收分泌的通道膜通道限制基质与酶接近代谢途径的通量扩展,微生物生理代谢活动的调节部位,3.2.1 酶活性的调节,酶活性的调控,共价修饰,变构控制,缔合与解离,竞争性抑制,3.2.1 酶活性的调节,2.共价修饰,指蛋白质分子中的一个或多个氨基酸残基与一化学基团共价连接或解开,使其活性改变的作用,从蛋白质中除去或加入小的化学基团可以是磷酸基,甲基,乙基,腺苷酰基,蛋白质的共价结合部位一般为丝氨酸残基的-CH2OH,3.2.1 酶活性的调节,1)可逆共价修饰有些酶存在活性和非活性两种状态,通过另一个酶的催化作共价修饰而相互转换,3.2.1 酶活性的调节,2)不可逆共价修饰,酶原激
7、活的过程,胰蛋白酶原,胰蛋白酶,Val-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys,肠肽酶,3.2.1 酶活性的调节,3.变构控制许多酶的活性受一些效应物的控制,效应物促进或抑制酶的反应速率,影响酶对基质的亲和力,其共同机制在于效应物与酶的结合影响了另一配基与酶第二个位点的结合,此可逆的相互作用机制称为变构控制,在代谢途径的支点和可逆步骤常发现变构控制,3.2.1 酶活性的调节,变构调控机制(如天冬氨酸转氨甲酰酶)酶分子除结合底物的活性中心外,还有一些独立的效应物结合位点,主要位点和副位点可同时被占据副位点可结合不同的效应物,产物不同的效应效应物在副位点上的结合可引起蛋白质构象变化变构效应是反馈抑
8、制的理论基础,是调节代谢的有效办法,3.2.1 酶活性的调节,4.缔合与解离 酶的活化与钝化是通过组成它的亚单位的缔合与解离实现的,5.竞争性抑制 酶的活性受代谢物的竞争性抑制 如ATP的反应受ATP或AMP的竞争性抑制,3.2.1 酶活性的调节,3.2.2 酶合成的调节,1.诱导作用培养基质中能增加细胞相应酶合成速率的物质被称为诱导物可是酶作用底物,其衍生物,结构相似物,或者产物该酶称为诱导型酶(另一类为组成型酶)不被代谢的诱导物被称为安慰诱导物诱导系数:诱导速率与非诱导速率之比,3.2.2 酶合成的调节,2.分解代谢物阻遏基质中能减少(阻遏)细胞中相应酶合成速率的物质称为阻遏物在分解代谢中
9、是操纵子调节基因编码的阻遏蛋白合成代谢中产物浓度对合成速率的阻遏作用;合成阻遏速率与去阻遏速率之比为阻遏率(如下图),3.2.2 酶合成的调节,3.反馈调节1)反馈阻遏操纵子编码的阻遏蛋白是没有活性的,需要与辅助阻遏物即终产物或其衍生物结合后才能阻止合成途径中第一个酶的转录有两种调节方式:(见下图)联合反馈抑制顺序反馈抑制反馈抑制的补偿拮抗作用,2)反馈抑制 常用于组成代谢的负向变构控制,3.2.2 酶合成的调节,4.协调控制 酶的诱导与阻遏是平行的.,如乳糖操纵子模型中,半乳糖苷酶被诱导出来时,半乳糖苷透酶和半乳糖苷转乙基酶也同时被诱导出来.,如精氨酸同时阻遏鸟氨酸氨甲酰基转移酶和精氨酸合成
10、中的其他几个酶,3.2.3 代谢系统的分子控制机制,微生物的酶合成的调节主要发生在转录阶段(RNA聚合酶结合到DNA上)或转译的起始阶段，受到多种环境条件的影响，如N-限制、热冲击、孢子形成、氧应激等。酶合成调节的遗传机理：操纵子学说,遗传控制,二元调节系统,RNA水平的调节机制：衰减器模型,操纵子学说,操纵子(Operator):是DNA上基因表达的一个协同单位，由功能上彼此有关的操纵基因和受操纵基因控制的邻近结构基因或结构基因组组成。调节基因：DNA上编码阻遏蛋白的基因；操纵基因：DNA上与阻遏蛋白结合并调控结构基因的区段；结构基因：功能基因，编码蛋白质或功能RNA。阻遏物(repress
11、or)：在分解代谢中是操纵子的调节基因编码的阻遏蛋白，它能可逆的同操纵基因结合，从而控制其相邻的结构基因的转录酶的诱导或阻遏是在阻遏蛋白的作用下，通过操纵基因的表达或开闭控制结构基因或结构基因组的转录而进行的。,诱导型操纵子,大肠杆菌乳糖操纵子：调节基因表达产物为阻遏蛋白，乳糖为诱导物调控过程：阻遏蛋白与诱导物结合成复合物使阻遏蛋白结合位点变化不能与操纵基因结合操纵基因表达不被阻遏结构基因Z、Y、A表达半乳糖苷酶、半乳糖苷通透酶、半乳糖苷转乙酰基酶能合成。,阻遏型操纵子,色氨酸合成酶操纵子,2.二元调节系统,3.RNA水平的调节机制：衰减器模型,在mRNA形成后，仍然可以控制此转录本的转译。衰
12、减器模型(attenuator model)是在mRNA水平的调节上起作用的在大肠杆菌的氨基酸生物合成中发现，衰减器模型能够区分含有丰富的氨基酸或缺乏某一氨基酸两种情况，允许或停止RNA聚合酶的作用。,3.3 微生物的次级代谢,种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物；含有少见的化学键；一种微生物所含有的次级代谢产物往往是一组结构相似的化合物；一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢物；不同种类的微生物亦能产生同一种次级代谢物；次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。,3.3.1 微生物次级代谢的特征,1.前体及其来源,前体是加入到发酵培养基中的某些化合物能被微生物直接结合到产物分子
13、中去，而自身的结构无多大变化，且具有促进产物合成的作用。中间体是指养分或基质进入一途径后被转化为一种或多种不同的物质，他们均被进一步代谢，最终获得该途径的终产物。前体与中间体的区别在于前者的结构往往略需改变后才进入到代谢途径中去，有时它们是指同一物质。,3.3.2 次级代谢产物构建单位的生物合成,微生物次级代谢产物大多源自一些关键初级代谢物，它们是初级代谢产物中间体可作为次级代谢物的前体糖类莽草酸和芳香氨基酸非芳香氨基酸C1化合物(甲基)脂肪酸(尤其是乙酸和丙酸)柠檬酸循环的中间体嘌呤和嘧啶,可作为次级代谢物前体的一些中间体,前体的修饰,前体可以直接构建次级代谢产物，也可以经微生物修饰后作为特
14、殊前体包括：聚酮体，甲羟戊酸，糖类和氨基糖，不常见的氨基酸，环多醇和氨基环多醇，非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱。,甲基化:抗生素生物合成中的所有甲基化作用均以甲硫氨酸作为甲基供体，通过甲基转移酶进行，由甲基化作用引入甲基通常出现在次级代谢物生物合成的最后一步。经修饰的糖前体差向异构化,氨化,去羟基,重排(生成分枝糖),脱羧,氧化还原等,2 前体的作用,可以起次级代谢物建筑材料的作用,可以诱导次级代谢物的合成,如:在带小棒链霉菌生产头霉菌素C时,加入前体物-氨基已二酸或赖氨酸或二氨基庚二酸均可增加头霉素的发酵单位,头霉素C,-氨基已二酸,赖氨酸,二氨基庚二酸,也是次级代谢物生物合成的限制因素,黏菌素的生
15、物合成受-氨基丁酸和,-二氨基丁酸的限制,杆菌肽的生产受鸟氨酸的限制,乙酰CoA的缺少会限制四环素的产量,3.前体影响次级代谢物生物合成的机理,次级代谢物的前体来源于初级代谢,导向次级代谢物合成途径的第一个酶是决定前体流向,通量及途径生产能力的关键,途径中其他关键酶也可能是控制步骤,调控机理,这些酶受胞内积累的高浓度前体的诱导,如:麦角生物碱生物合成的第一个酶受色氨酸或其类似物的诱导,这些酶受碳,氮分解代谢的阻遏及磷的反馈调节,如:苯恶嗪酮合成酶是放线菌素生物合成的第一个酶,受葡萄糖分解代谢物阻遏,如:磷酸阻遏灰色链霉菌的对氨基苯甲酸合成酶的形成,研究适当的前体添加策略对有些次级代谢物的高产稳
16、产有重要意义。,4.前体添加的策略,外源前体在发酵液中浓度过高会使菌体中毒,浓度过低也不利于次生代谢产物的合成,如:青霉素G的生产中苯乙酸的理论用量为0.47g/g青霉素G游离酸,一般采用少量多次或流加的办法,控制发酵液中前体保持适量浓度,如苯乙酸浓度在0.050.08%,5.前体与诱导物的区别,诱导物:在生长期内生产期前促进次级代谢产物合成的化合物,可以被非前体的结构类似物取代,且诱导系数特别高,前体:只在生产期内促进次级代谢产物合成的化合物,3.3.3.次级代谢产物的生物合成步骤,a.养分的摄入；b.通过中枢代谢途径养分转化为中间体；c.小分子建筑单位(次级代谢物合成的前体)的生物合成；d
17、.如有必要，改变其中的一些中间体；e.这些前体进入次级代谢物生物合成的专有途径；f.在次级代谢的主要骨架形成后做最后的修饰，成为产物。,3.4.次级代谢物生物合成的主要调控机制,酶合成的诱导调节反馈调节磷酸盐的调节ATP的调节作用(能荷调节)碳分解产物的调节作用氮分解产物的调节作用产生菌生长速率的调节,3.4.1 酶合成的诱导调节,主要是跟前体有关的一个调节方式,诱导物的种类与加入的时间对酶的诱导效果有重要影响,次级代谢物生物合成中生长期末去阻遏的酶,3.4.2 反馈调节,(1)次级代谢产物的自身反馈抑制近年来发现青霉素、链霉素、卡那霉紊、泰洛星、麦角碱等多种次级代谢产物能调节自身的生物合成。
18、抑制抗生素自身合成所需要的抗生素浓度与产生菌的生产能力呈正相关性。(2)前体物质的自身反馈抑制次级代谢产物均从初级代谢产物衍生来的，合成次级代谢产物的前体的自身反馈抑制，必然影响次级代谢产物的合成。,(1)次级代谢产物的自身反馈阻遏,芳胺合成酶,(2)前体物质的自身反馈抑制:缬氨酸是合成青霉素的前体物质，它能自身反馈抑制合成途径中的第一个酶乙酰羟酸合成酶的活性，从而影响青霉素的合成。,(3)支路产物的反馈抑制,同型柠檬酸合成酶,3.4.3.磷酸盐的调节,磷酸盐是一些次级代谢的限制因素，高浓度磷酸盐表现出较强的抑制作用。,3.4.4.ATP的调节作用(能荷调节),胞内能量水平对调节次级代谢起重要
19、作用能量供应不足是启动寡聚酮化合物合成的关键因素ATP浓度的降低与ATP-二磷酸酯酶活性的增加有关ATP对初级代谢产物的某些酶有变构抑制作用如金霉素的高产菌株的腺苷酸的合成能力低，故其能量代谢活性较低，在金霉素合成期高产菌株胞内ATP浓度比低产菌株的低许多。,3.4.5.碳分解产物的调节作用,指易被菌体迅速利用的碳源及其分解产物对其他代谢途径的酶类的调节作用在抗生素等次级代谢产物的发酵中，多种抗生素的生物合成受到葡萄糖等速效碳源的抑制凡能促进产生菌生长速度的碳源，对次级代谢产物生物合成都表现出抑制作用同时葡萄糖能抑制某些次级代谢产物合成酶的合成。,青霉素,生长,葡萄糖,乳糖,时间,早期高浓度的
20、葡萄糖尿病抑制青霉素的产生,只有当葡萄糖尿病低于一定浓度时青霉素才开始形成,3.4.6.氮分解产物的调节作用,能够快速利用的氮源如铵盐、硝酸盐、某些氨基酸，对许多种次级代谢产物的生物合成有较强烈的调节作用，比如青霉素、头孢霉素等等，产黄青霉菌只有在低浓度NH4+下，才能获得合成青霉素的最高产量。,大多数发酵过程都分为生长期和生产期，在生长期次级代谢产物合成酶受到阻抑作用，次级代谢产物不会合成。在青霉素、四环素等的发酵生产过程中，控制菌体的比生长速率，能提高发酵水平。,3.4.7.产生菌生长速率的调节,3.5 代谢工程,代谢工程(metabolic engineering)是指籍某些特定生化反应
21、的修饰来定向改善细胞的特性和运用重组DNA技术来创造新的化合物。将分析方法运用于物流的定量化，用分子生物技术来控制物流以实现所需的遗传改造是代谢工程的要素。它是一种有目的、有理性的改造，涉及生理学、分子生物学、生物化学及生物途径工程学等多门学科。从20世纪70年代开始兴起，代谢工程至今已有30年的发展历史。,代谢工程强调整体的代谢途径而不是个别反应，代谢工程涉及完整的生物反应网络、途经合成的问题、热力学可行性、途径的物流及其控制。代谢网络理论把细胞的生化反应以网络整体，而不是孤立地来考虑。细胞代谢的网络由上万种酶催化的系列反应系统、膜传递系统、信号传递系统组成，并且既受精密调节，又互相协调。各
22、种代谢都不是孤立地进行的，而是相互作用、相互转化、相互制约的一套完整、统一、灵敏的调节系统。,要想提高某一方面的代谢和细胞功能应从整个代谢物网络的反应但不是一个个反应去考虑，重点应放在途径物流的放大和重新分配上。想通过单个酶的超表达来提高代谢途径的物流是行不通的，除非此酶具有高的物流控制系数。假定能成功超表达途径受限制的酶，该酶固然不再受反馈抑制，但瓶颈可能落在途径下游的酶上，从而导致代谢中间体的大幅度的增加。同时和协调地超表达途经中的大多数酶，原则上可大大提高代谢物流而不至于改变各代谢物的浓度。,3.5.1.代谢通量的概念,途径(pathway)是指催化总的代谢物的转化，信息传递和其他细胞功
23、能的酶反应的集合。物流(通量)(flux)是指物质或信息通过途径被加工的速率，它与个别反应速率不同。代谢物流分析是一种计算流经各种途径的通量的技术，用于描述不同途径的相互作用和围绕支点的物流分布。代谢物流分析的目标是使尽可能多的碳从基质留向代谢产物。,节点(node)：代谢网络上途径的交叉点(代谢流的集散处)称为节点，其中对终产物起决定作用的少数节点称为主节点。节点分为柔性、刚性及半柔性节点三类，一般地，柔性及半柔性节点是代谢工程设计的主要对象，节点的刚性程度必须在代谢改造策略之前进行分析判断。物流控制系数(flux control coefficient，FCCs)是系统的性质，大体上可用物
24、流的百分比变化除以一酶活(该酶能引起物流的改变)的百分比变化表示。,物流求和理论(flux summation theory)是指如果将一代谢系统中的某一物流的所有酶的物流控制系数加在一起，其和为1。代谢控制分析(metabolic control abalysis)认为，物流控制被分布在途径的所有步骤中，只是若干步骤的物流比其他的更大些，可用数学方程来描述反应网络内的控制机制，即用一途径的物流和以物流控制系数来定量表示酶活之间的关系。与早期的观点不同，代谢控制分析认为真正速率限制酶是不存在的。,3.5.2.代谢工程研究的设计思路,1)提高通向目标产物的代谢流;a、增强催化限速反应的酶的表达量
25、或活性，从而提高代谢流；b、在有竞争途径(如分支代谢途径)存在时，阻断有害的或无关的竞争代谢途径代谢产物的合成，从而达到改变代谢流，提高目标产物产量的目的。2)扩展代谢途径;通过基因工程手段引入外源基因(簇)等，使原有代谢途径进一步向前或向后延伸，从而可利用新的原料用于合成目标产物或产生新的末端代谢产物。,3)构建新的代谢途径 引入外源基因(簇)来改造和修饰代谢网络，使细胞从不能合成某种代谢产物转变为能够合成此代谢产物。常用的手段有：a、转移代谢途径，即将多个特定代谢途径中的相关基因(簇)转移到无这些基因的菌株(或植物细胞等)中，从而达到使其能合成新的目标产物的目的；b、将无关的代谢途径相连，
26、形成新的代谢途径，从而合成新的目标产物。,代谢工程和有机合成的循环示意图,(A)活性分子的分离筛选和结构解析(B)产生菌的分离与培养(C)生物合成途径的基因序列分析(D)合成酶活性的确定(E)将合成途径导入另一微生物(F)优化发酵方法产生活性分子(G)组合生物合成(H)逆合成分析(I)全合成(J)工艺过程开发和大规模合成(K)目标分子的药物生产或高通量合成修饰,3.5.3.代谢工程的应用,改进由微生物合成的产物的得率和产率；扩大可利用基质的范围；合成对细胞而言是新的产物或全新产物；改进细胞的普通性能，如耐受缺氧或抑制性物质的能力；减少抑制性副产物的形成；环境工程方面；药物合成方面，作为中间体的
27、手性化合物的制备；医疗方面用于整体器官和组织的代谢分析，用于鉴别藉基因治疗或营养控制疾病的目标；信息传导途径方面，即信息流的分析，为了治疗疾病而进行基因表达的分析和调节，需了解信息流的相互作用和控制。,代谢工程在微生物领域中的应用：,苯丙氨酸(Phe)在食品和医药领域中有广泛的应用，其主要是通过发酵生产。Phe合成途径有多个调控位点，将Phe生产菌种的编码DAHP(脱氧-D-阿拉伯庚酮糖酸-7-磷酸)合成酶、分枝酸变位酶和预苯酸脱水酶的3个基因克隆并连接在一起，然后转移到色氨酸(Trp)生产菌株中，使代谢流方向从终产物为Trp转向了Phe，Phe产量达到28 g/L。采用基因工程手段也成功地使
28、丙酮酸激酶基因失活，降低了磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)向丙酮酸的转变，为DAHP的合成提供了更多的原料。,乙酸是E.coli 糖代谢的一个主要副产物，在细胞内达到一定浓度时，将抑制细菌的生长并对目标产物的表达产生抑制作用。采用基因工程方法已成功地将枯草杆菌乙酰乳酸合成酶基因转移到E.coli 中，从而改变了糖代谢流方向，使乙酸浓度降低到了对细胞产生毒害的临界水平之下。在植物上已有很多成功的代谢工程应用研究例子：如已获得了只合成直链淀粉或只合成支链淀粉的转基因马铃薯，成熟可受控制的转基因番茄和其他一些转基因水果，只合成饱和脂肪酸的转基因油料作物，产生新花色的转基因花卉，富含人体必需氨基酸Lys 和
29、Met的转基因玉米，含有抗害虫的细菌毒素蛋白和(或)蛋白酶抑制剂基因的转基因植株，抗病毒感染的转基因植株，能抗逆境的转基因植株等。,3.5.4.逆代谢工程,传统的代谢工程以代谢网络理论为基础，代谢分析和代谢改造为主要手段。代谢途径的复杂性给检测分析带来不少麻烦，在某种程度上阻碍了它的应用。20世纪80年代末兴起的逆代谢工程另辟溪径，从研究限制生物活性的主要因素入手，鉴别所希望得到的表型，并确定该表型的决定基因，然后利用基因重组技术将该基因克隆到宿主菌中，使宿主菌得到所希望的表型。这就避免了在必须对复杂代谢网络的充分认识基础上的基因改造。,逆代谢工程应用例子：,研究发现，专性需氧菌透明颤菌在限氧
30、条件下合成大量血红素辅因子，此表型性质表明，合成血红蛋白可能是透明颤菌在限氧条件下提高代谢和生长的一种“基因策略”，该血红蛋白的基因是此表型的决定基因。将该决定基因克隆到需氧工业微生物中，其在限氧条件下合成的血红蛋白降低了限氧的影响，可以大大改善生长限制。,微生物代谢的人工控制,目的最大限度积累对人类有用的代谢产物 措施改变微生物遗传特性控制生产过程种各种条件实例人工控制黄色短杆菌的代谢过程生产赖氨酸；人工控制谷氨酸棒状杆菌生产谷氨酸。,人工控制黄色短杆菌的代谢过程生产赖氨酸,高丝氨酸脱氢酶,不能合成,可以大量积累,人工诱变的菌种不能产生,本章习题,1、什么是初级代谢？什么是次级代谢？2、简述酶活性调节中的代谢调节部位。3、酶活性调节的机制有哪些？4、简述酶活性调节的变构控制机制。5、微生物次级代谢的特征如何？6、什么是前体、中间体？它们的关系如何？前体物质的作用怎样？可作为前体的有哪些物质？7、次级代谢生物合成的主要调控机制有哪些？8、什么是代谢工程？,
