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1、10 神经营养因子G.Yu01-14-2004,第一节总论1细胞因子：cytokine 细胞内存在分泌的生物活性大分子，大多数为多肽2表达：防卫，刺激3种类：504功能:神经,免役,血液系统调控,5与靶细胞结合方式:a.受体结合:ex.白细胞介素b.可溶性受体结合:c.与携带蛋白结合:ex.2巨球蛋白+IL-1,IL-6d.与细胞外基质结合,图 10-1,一、神经营养因子的种类：neurotrophic factor,NTF,二、细胞因子的功能特点1多功能性：一种因子 不同靶细胞 相似、不同效应，ex.IL-6 免疫应答、造血2协同功能：ex.IL-6 与 PDGF、DGNF、FGF 共同促进
2、神经再生3自分泌、旁分泌：autocrine,paracrine,表 10-2,第二节 神经因子各论,一般介绍：1972年发现、构成一个家族1NGF 基因：a.发现：依据小鼠NGF的aa探针 cDNA人类cDNAb.组成：45 kb,6 exon,5 intron,cDNA1029 bp,图 10-2,2NGF氨基酸序列：a.高度同源：鼠-人b.抗原不同：决定簇不同 无免疫交叉反应c.基因产物：具有糖基化位点产物：.前体，-187起点的70 aa信号肽B产物：2.7 kD前体，-121起点的信号肽,3NGF的基因工程a.原核细胞表达：无进展，二硫腱错接，肽键折叠b.真核细胞表达：15-40g/
3、l,4.hGNF受体（hGNF）以及基因：高低亲和受体两类a.结构：25 kb，6 exonb.28 aa 信号肽 c.膜外区：C末端、前exon,160 aa 构成40 aa的4个重复结构，保守结构为6半胱氨酸+富含苏/丝氨酸序列d.膜区：exon,22 aa，e.胞浆区：5-6 exon,155 aa,5.生长因子受体（hNGFR）的表达：A.方法：编码hNGFR导入成纤维细胞 表达低亲和力受体B.NGFR缺失PC12细胞系两类受体表达C.推测：同源一类基因D.过程：NGFA+NGFR 复合物进入细胞 溶酶体降解NGF、再循环 效应,图 10-3,6 NGF的生物学效应A.效应细胞：表达N
4、GF受体生物学效应细胞B.周围：交感神经元，嗜铬细胞，感觉神经的背根细胞三叉半月节C.中枢：胆碱神经原D.功能：神经原存活,7 NGF在发育和成年期的变化：A.发育期：发育逐渐增加出生下降恒定至成年B.功能：a)诱导神经原定向生长b)控制数量c)刺激胞体、树突发育d)影响密度e)促进分化.成年：下降但依赖,8.NGF与疾病：A.切断胆碱纤维 神经原死亡B.注射NGF 恢复C.NGF与老年痴呆：发挥治疗效应,二、白细胞介素6：interleukin-6,IL-6简介：1.生成细胞：淋巴，非淋巴细胞2.多肽3.免疫应答，造血，神经生长分化,4.家族成员：a)睫状体神经营养因子（ciliary ne
5、urotrophic factor,CNTF）b)白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor,LIF）c)抑癌因子（oncostatin）d)心肌营养因子1（cardiotrophin-1,CT-1）e)促生长活性因子（growth promoting activity,GPA）f)IL-6，IL-11,5 家族特征：a)20-23 kDb)30%aa同源c)共同具有相似3级结构：反平行螺旋组成d)多功能性,（一）IL-6的基因结构A.5kbB.5 exon,4 intronC.定位：7 p 21D.cDNA：1.1kb,E.受体分类：高，低亲和力，468aa,(二)I
6、L-6信号传导1.配体+受体+gp130形成二聚体 JAK家族落氨酸激酶激活“激活信号蛋白和转录因子（signal transducers and activators of transcription,STAT）细胞核2.图 10-7,图 10-7,（三）IL-6在神经系统中的来源、合成信号与功能1.信号来源1)周围神经系统：神经原、星型细胞、小胶质细胞2)中枢：皮层、海马,2 调节IL-6生物合成的信号1)IL-1，TNF-2)IL-1，TNF-，IFN-，histaming刺激星型细胞生成IL-63)病毒等病原体刺激生成,3 IL-6在神经系统功能1)存活2)保护神经3)诱导分化4)增强
7、Ca2+反应5)调节递质合成6)星型细胞增殖，等7)关于IL-6的双向调节：IL-6神经原逐级放大 保护，或产生神经毒,图 10-8,第三节 神经营养因子与疾病,一、细胞因子与细胞再生：保护神经原存活、再生后与靶细胞的定向联系、损伤下游的营养1.影响存活因素：类型、年龄、距离2.损伤后N元死亡原因：营养缺乏、营养因子,二、神经营养因子与受体（一）神经营养因子家族1.神经营养因子家族1)家族：NGF，BDNF，NT-3，NT-4/52)受体：硌氨酸激酶受体3）机理：损伤后上调,2 生物活性：1)NGF+受体 阻止切断感觉神经死亡2)BDNF，NT-3，NT-4/5+受体 胚胎，初生运动神经原存活
8、3）保护成年神经原活力,（二）神经生成素细胞因子1.成员：a)睫状体神经营养因子（ciliary neurotrophic factor,CNTF）b)白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor,LIF）c)抑癌因子（oncostatin）d)IL-6e)颗粒细胞集落刺激因子（GCSF）,2 功能：a)通用受体与信号传导：JAK/STATb)CNTF：1)研究显示促进鸡胚胎睫状体神经节胆碱能纤维存活2)使切断后的神经的神经原死亡3)受体缺失 运动神经原死亡4)近年发现：注射CNTF到侧脑室阻止海马神经原死亡（该传导束胆碱与GABA保护神经原）5)提示：CNTF用于老年性
9、痴呆，侧索硬化症治疗,c)IL-61)应激蛋白，损伤数小时增高2)促进切断神经原存活3)促进造血细胞在神经原浸润释放IL-6，IL-1 触发损伤神经原基因表达4)淋巴细胞产生的干扰素IFN-，TNF-IL-6,三、老年性痴呆(Alzheimers disease,AD)(一)临床：1智力，记忆力，定向力 2情感：多疑，失常，3.CT：脑室，回沟，脑萎缩,(一)病理改变1.萎缩：额，顶，颞，脑室扩张2.微结构：老年班，淀粉样变，空泡3.分子生物学：1)14q24.3(产物不明)2)apoE4与早期发病有关3)淀粉样前体蛋白突变：21q12.3-q22.05,（三）分子生物学变化1.神经纤维缠结1
10、)结构：细胞骨架形成双螺旋结构2)成分：微管蛋白（PHF-tau蛋白）,3)tau特点：a)31aa重复序列（脯-甘-甘-甘）b)定位：17q21c)磷蛋白，AD中表现为过度磷酸化微管结构不良N变性d)糖基化修饰微管结构不良N变性,2 老年班与淀粉蛋白沉淀1)淀粉蛋白沉淀，溶酶体致密体，异常PHF（双螺旋微丝）2)编码淀粉样前体蛋白（APP）基因：21q11,2q22(q长臂)，18 exon,17 intron,700aa,4kD3)表达：APP695（神经原），APP751/770（胶质细胞）4)KPI：APP751/770为含kunitz蛋白酶抑制剂共同的序列5)AD患者：APP与KPI
11、含量增高6)新发现蛋白：APLP-1（淀粉样前体蛋白-1）与AP同源，染色体19,7)表达调控：a)IL-1调控APPb)TGF-1，IL-2，IL-3，IL-6，GM-CSF 增强APP表达c)结论：细胞因子参与AD病理过程,3 载脂蛋白E基因（apoE gene）1)定位：染色体19，3597bp,4 exon,3 intron2)mRNA:1169 核苷酸 299aa,34 kD 蛋白3)异构体：E2，3，4；不同等位基因产物，差别：112与158 氨基酸4)人群中的表现型：E4/4，E3/3，E2/2，E4/3，E3/2，E4/25)E4与海马胆碱已酰转移酶成反比,（四）AD患者中细胞因子的变化1.IL-6：在AD脑脊液中增高，提示早期变化指征2.IL-1与TNF（肿瘤坏死因子）：在脑脊液中与血液中分别增高3.NGF（神经生长因子）：减少,（五）AD患者治疗1.NGF基因重组治疗2.证实可延缓实验动物神经原变化3.目前的进展,FINE14-01-2004,
