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1、第三十六章 制剂新技术,平凉医专中药教研室,第二节 微囊化技术,微囊：天然的或合成的高分子材料(囊材)将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的封闭微小实体。,微囊应用,散剂口服混悬剂胶囊剂片剂注射剂医疗诊断、实验模型的建立工业和日用品行业中,微囊化的优点,1、掩盖不良气味及口味：大蒜素微囊胶囊剂、单萜烃微囊片、氯霉素微囊片 2、提高稳定性：阿司匹林、挥发油类、复方维生素A片 3、防止胃内失活、减少胃肠刺激：红霉素、胰岛素等易在胃内失活，KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起溃疡。4、液态药物固态化：油类、香料、脂溶性维生素、牡荆油微囊片,微囊化的优点（续）,5、减少配伍变化：阿司匹林+扑尔敏分别包囊6、缓
2、、控释或长效作用:慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液7、靶向8、活细胞和生物活性物质包囊,药物微囊化技术的进展微囊化技术发展阶段：第一代：80年代以前，粒径5m-2000m第二代：80年代左右，粒径1-250m，用在药物缓控释的给药系统里边。第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于1m，1-1000nm，主要用于纳米囊。,囊心物与囊材,囊心物主药：固体或液体附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂)囊材性质稳定，有适宜的释药速度无毒无刺激，能与药物配伍有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。,囊材的分类,天然高分
3、子囊材:明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等，最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好。半合成高分子囊材:CMC-Na、EC、CAP、MC、HPMC合成高分子囊材:生物不降解：Eudragit，PVA生物可降解：PLGA、PLA,天然高分子囊材,明胶：酸性明胶：pH3.86，等电点79碱性明胶：pH57.4，等电点4.75用法：单独使用或混合使用，用量20100g/L2.阿拉伯胶：与明胶、白蛋白合用，用量20100g/L,3.海藻酸钠 组成：多糖类阴离子化合物 性质：溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂 用法：aCaCl2固化法 b与甲壳素或聚赖氨酸混合使用,4.壳聚糖 组成：甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚
4、阳离子多糖 性质：溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，具有优良的生物降解性和成膜性在体内可溶胀成水凝胶。,半合成高分子囊,1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：阴离子高分子电解质 常与明胶配合使用：15g/L的CMC-Na:30g/L明胶=2:12.醋酸纤维素酞酸酯(CAP)：溶于pH6的水溶液 单独使用(30g/L)或与明胶合用,半合成高分子囊(续),3.乙基纤维素(EC)：不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有机溶剂 单独使用：溶剂-非溶剂法、改变温度法等4.甲基纤维素(MC)：单用或与明胶、CMC-Na、PVP合用5.羟丙基甲基纤维素(HPMC)：溶于冷水，有表面张力,合成高分子材料,非生物降解类
5、：聚酰胺、硅橡胶、PVA、聚丙烯酸树脂生物降解类：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）,囊材选用原则,常用天然或半合成高分子材料，但注射或植入时，应选用可生物降解材料更为适宜,单凝聚法 复凝聚法 物理化学法（相分离法）溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法 喷雾干燥法 喷雾凝结法 物理机械法 空气悬浮法 多孔离心法 锅包衣法 化学法：界面缩聚法、辐射交联法,微囊的制备,物理化学法:相分离法(Phase separation)相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一。,微囊化步骤：,在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚
6、成囊的方法。基本原理：凝聚剂作用、凝聚条件的可逆性、固化作用凝聚剂：a.强亲水性非电解质：乙醇、丙酮 b.强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵,单凝聚法,(2)工艺流程：,固体（或液体）药物 3%5%明胶溶液 混悬液或乳状液 50 10%HAC液调pH3.53.8 加60%Na2SO4溶液 凝聚囊 加稀释液 沉降囊 20%NaOH调pH89 5以下 37%甲醛 微囊 水洗至无甲醛 固化囊 制剂,微球(microspheres),定义：药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质骨架的球形或类球形实体。粒径：1250m一般制备成混悬剂供注射或口服用国内产品为：肌内注射用丙氨瑞林微球 植入用黄体酮微球 口
7、服用阿昔洛韦微球 布洛芬微球 药物制成微球后主要特点：1.缓释长效；2.靶向作用,盐酸川芎嗪明胶微球 4500倍,微球的制备,一、材料：与微囊基本相同蛋白类：明胶、白蛋白等糖类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等二、制备工艺多于微囊剂工艺相似,微球制备举例,明胶微球的制备将含药明胶溶液制成乳状液，再交联固化成球。将空白明胶微球加到药物溶液中，使药物浸入微球中，称为两步法。,第三节 固体分散技术,固体分散技术是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。,通常是难溶性，也可以是水溶性药物,分子、胶态、微晶无定形状态,水溶性、难溶性、肠溶性,颗粒,片剂,胶囊,加工,
8、药物,固体分散体,固体分散体的用途,提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。阻止药物释放，达到缓释或控释目的。提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。提高药物的稳定性。,双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例，溶出速度，比原药增大了38倍。,20分钟的溶出度,尼莫地平：难溶性药物，37水中溶解度4.6 g/mL。溶剂熔融法制备成PEG6000固体分散体,生物利用度,溶出度,固体分散体 片剂,固体分散体 片剂,(1)安全：无毒、无致癌。(2)有效：使药物达到最佳的分散效果。(3)稳定：不与药物反应，不影响药物的稳定性、测定。(4)经济:价廉，易得。,载体材料具备的条件：,常用
9、载体材料,水溶性,难溶性,肠溶性,聚乙二醇类(PEG)聚维酮类(PVP)表面活性剂类 有机酸类,纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类,纤维素类(CAP、HPMCP)聚丙烯酸树脂类(、号),固体分散体的制备方法,1.熔融法：2.溶剂法：3.溶剂-熔融法：4.溶剂-喷雾：5.研磨法：6.其它：螺旋挤压等,药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。,1、熔融法,熔融法,优点：1.简单经济 2.适用于热稳定药物 3.适用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，PEG类、枸橼酸、糖类等。缺点：药物可能发生分解和挥发。,药物与载体材料共
10、同溶于有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出,共沉淀固体分散体,2、溶剂法,溶剂法,PVP、半乳糖、甘露糖、胆酸可选用多种有机溶剂，常用氯仿、无水乙醇、95乙醇、丙酮等优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物缺点：有机溶剂的用量较大，成本高,3、溶剂熔融法,药物溶液(固体分散体中总量10%，g/g）直接加入熔融载体中（搅拌均匀）冷却固化,溶剂熔融法,适用于液体药物，剂量小于50mg 的药物凡适用于熔融法的载体均可采用药物溶液在体系中不得超过10，否则难以形成脆而易碎的固体,药剂学,38,4、溶剂喷雾（冷冻）干燥法,药物与载体共溶于溶剂中,药剂学,39,喷雾或冷冻干燥,除尽溶剂,固体分散体,溶剂喷雾（冷冻）干燥法,可连续生产适合于大生产适用于易分解或氧化药物污染少，含水量低（0.5)载体材料为PVP类,PEG类,-CYD,纤维素类,乳糖,丙烯酸树脂类,甘露醇,药剂学,40,研磨法,药物与大量载体混合，强力持久研磨，在固体状态下药物与载体形成氢键结合的固体分散体常用载体材料：微晶纤维素，乳糖，PVP，PEG等,药剂学,41,
