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1、第二节 抗结核药物Tuberculostatics,药物化学教研室 刘玲,分类：,合成抗结核药-异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇抗生素-氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、利福霉素、环丝霉素、紫霉素、卷曲霉素等,硫酸链霉素,作用：治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好疗效机理：通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白合成受到抑制毒性：对第八对脑神经有显著损害，严重时引起耳聋;肾毒性易产生耐药性-与异烟肼、对氨基水杨酸合用,异烟肼（Isoniazid）,命名：雷米封（Rimifon）4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide,发现,氨硫脲有抗结
2、核活性肝毒性，现少用,异烟醛缩氨硫脲,中间体有较好的抗结核活性-异烟肼,作用,对复制的病原微生物有杀死作用而对非复制的病原微生物只有抑制作用,作用机制,作用机制,另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性阻断去饱和酶，抑制C24和C26 饱和脂肪酸转化为C24和C26 不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性消失,理化性质,1 稳定性2 与金属离子缩合3 分解4 还原性,稳定性,本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，使毒性增大-变质后不可药用,异烟肼与金属离子缩合,可与Cu2+、Fe3+、Z
3、n2+等金属离子络合微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色-配制时，应避免与金属容器接触,异烟肼的分解,在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等,异烟肼的还原性-肼的结构,弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气与硝酸银作用，析出金属银,药动：,空腹服用-食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐酸性药物，可以干扰或延迟吸收,代谢,代谢-N-乙酰化,大部分代谢为失活产物主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%到90%，由尿排出-N-乙酰异烟肼的活性仅1%-乙酰化作用受到乙酰化酶控制乙酰化速度的差异-对乙酰化速度较快的
4、病人需调整使用剂量注意种族差异,代谢-水解、结合,Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼Isoniazid与甘氨酸结合-在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨酸结合体异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物,代谢-肝毒性,乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成-乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼 双乙酰肼的存在更有意义,合成,构效关系：,异烟肼的腙类衍生物,丙酮酸异烟腙钙Pyruvic acid calcium Ftivazide,异烟腙Ftivazide,葡烟腙Glyconiazzid,作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自
5、异烟 肼本身-在胃肠道不稳定，释放出异烟肼作用特点：抗结核活性与异烟肼相似 但毒性略低，不损害肝功能常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用,结构类似抗结核药物,乙硫异烟胺,吡嗪酰胺,对氨基水杨酸钠,从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸）作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖与异烟肼合用，可减少异烟肼的乙酰化-对氨基水杨酸可作为乙酰化底物-对迅速乙酰化病人，此作用很有实用价值作用：用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核杆菌不耐受时使用,帕司烟,别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼拼合原理,盐酸乙胺丁醇Etham
6、butol Hydrochloride,随机筛选得到两个手性碳，三个旋光异构体（+）（+-）12倍，（+）（-）200500倍；药用右旋体治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用,利福平（Rifampicin）,甲哌利福霉素3-(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素3-4-Methyl-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin,结构特点,27个碳原子的大环内酰胺环中含一个萘核平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环,结构剖析,性状,鲜或暗红色结晶性粉末两种晶性1-型结晶稳定性好，抗结核活性高,来源,利福霉素是由链丝菌发酵
7、液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质均有碱性，性质不稳定仅利福霉素B分离得到纯品抗菌作用弱,结构改造-利福霉素SV,利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强口服吸收差，对G-作用弱,半合成抗生素-利福平（Rifampicin）,利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙抗结核活性比SV高32倍细菌对其耐药性出现较快,利福平的衍生物,利福定Rifandine,利福喷汀Rifapentine,利福平还原性,1，4-萘二酚结构-在碱性条件下易氧化成醌,酸性分解,醛缩氨基哌嗪-在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪酸度应在pH46.5范围内,作用,利福平对
8、G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用小不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力减退，视野缩小-较常发生,作用机理,抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）-对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性-对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用-对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治疗作用较小DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断,利福平与酶的结合,DDRP酶 含有两个锌原子导致对RNA合成的抑制-萘核-键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上-C5和C6上氧原子与锌原子螯和-C17和C19上的氧与DDRP以很强的氢键结合,结构与活性的关系,1 在分子中的
9、C5，6，17，19位应存在自由羟基2 这些基团在一个平面上-对与DDRP的结合有着十分重要的作用3 C17和C19乙酰物无活性,结构与活性的关系,4 大环上的双键被还原后，活性下降5 将大环打开也将失去其生物活性6 在C8上引入其它基团往往使抗菌活性增强-亚氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高,吸收,利福平在肠道中被迅速吸收食物可干扰吸收-应空腹服用,体内代谢,代谢-脱乙酰产物,脱乙酰基产物抗菌活性为利福平的1/81/10在尿中发现乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物,代谢-水解产物,3-甲酰基利福霉素SV-低抗菌活性,代谢-酶的诱导剂,利福平为酶的诱导剂增强代谢活性，促进水解最初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短但经过一段时间后，血药浓度即能相对稳定,代谢-红色,代谢物具有色素基团-尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色,谢谢！,
