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1、第38章 抗骨质疏松的药物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,广东医学院 吴 铁,第38章 抗骨质疏松的药物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,Key concepts:Osteoporosis is a disease of bone that commonly occurs in elderly patients,and is characterized by the degeneration of bone superstructure,a decrease of bone str
2、ength,an increase of bone fragility and thus an increased risk of fracture,第38章 抗骨质疏松的药物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,Key concepts:Drugs available for the prevention and treatment of osteoporosis are catalogued into three types in terms of their actions on affecting calcification and
3、bone turnover.,第38章 抗骨质疏松的药物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,Key concepts:The first group is antiresorptive agents that mainly decrease the rate of bone loss through inhibiting the activity of osteoclasts.This group includes bisphosphonates,calcitonin,estrogen and iprioavone.,第38章 抗骨质疏松的
4、药物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,Key concepts:The second group consists of agents that mainly promote bone formation by stimulating the activity of osteoblasts.These drugs include fluoride,parathyroid hormone and androgens.,第38章 抗骨质疏松的药物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,Key
5、concepts:The third group consists of agents that improve bone mineralization or slow bone resorption or stimulate new bone formation,and includes calcium and vitamin D and its metabolites.,骨质疏松症（osteoporosis）是老年人最常见的一种全身代谢性骨病，被认为是世界上发病率、死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病。,在未来的60年内世界范围内的髋骨骨折人数将达到600万人，而髋骨骨折的患者在1年内
6、将有1240死于各种合并症，存活者中也有50的人行动不便。,骨质疏松症（osteoporosis）,据统计，我国目前65岁以上的老年人口已达1.2亿，而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90%，因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。,第一节 骨质疏松的发病机制,原发性骨质疏松症是以全身骨量减少，骨组织超微结构退变为特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。,骨质疏松症的定义,第一节 骨质疏松的发病机制,第一类：原发性骨质疏松症 第二类：继发性骨质疏松症 第三类：特发性骨质疏松症,骨质疏松症的分类,第一节 骨质疏松的发
7、病机制,型：绝经后骨质疏松症，为高转换型骨质疏松症;型：老年性骨质疏松症，为低转换型骨质疏松症，一般发生在65岁以上的老年人,第一类：原发性骨质疏松症,随着年龄的增长必然发生的一种 生理性退行性病变。,分型：,骨质疏松患者的主要症状,骨疼,骨骼变形,骨折,骨质疏松患者 的主要症状,骨疼,骨骼变形,骨折,儿童期骨组织的生长及塑建（modeling）过程,儿童生长期的骨塑建特征是，骨表面在组织间隙单方向运动，引起骨几何形状、大小及所含骨量的改变，达到一定的外部形态及内外直径，直到骨成熟为止。在骨塑建阶段，骨量是不断增加的，这阶段在人类大约到1820岁。,第一节 骨质疏松的发病机制,成年期骨组织的骨
8、重建（remodeling）过程,成年期的骨重建与骨塑建不同，骨重建仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、大小及骨量。在骨重建阶段，骨量是不增加的。,第一节 骨质疏松的发病机制,成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程,骨重建的过程是一个有序的活动：激活（activation）骨吸收（resorption）骨形成（formation），称ARF现象。,第一节 骨质疏松的发病机制,成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程,ARF过程依赖一个行使相应功能的细胞群组成的基本多细胞单位（basic multicellular units，BMU）来完成，这些细胞群包括：破骨细胞（osteoc
9、last，OC）成骨细胞（osteoblast，OB）骨细胞（osteocyte）骨祖细胞（osteoprogenitor cells）骨衬细胞（bonelining cells）,第一节 骨质疏松的发病机制,成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程,破骨前体细胞向裸露的骨表面迁移，分化和融合 成成熟的破骨细胞；成熟的破骨细胞与骨表面接触，开始吸收骨组织，骨组织被吸收后在骨表面形成Howship陷窝；,成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程,偶联期由破骨细胞介导的成骨细胞成熟的过程。在此过程中，成骨前体细胞开始增殖、分化和成熟，启动了骨形成的过程；,成年期骨组织的骨重建（re
10、modeling）过程,骨形成期：成骨细胞在破骨细胞吸收的表面上出现，首先分泌一层黏合剂而形成黏合线，然后成骨细胞开始分泌类骨质带；,成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程,类骨质分泌后，其中的胶原纤维相互交联，并在连接处形成孔腔结构而接受矿物质的沉积和结晶,当破骨细胞激活频率过高或其吸收功能过强时，就容易导致骨量丢失，产生骨质疏松；,骨质疏松的发病机制,当成骨细胞功能受到抑制，钙等矿物质丢失过多或吸收减少，也都将影响骨形成的过程而导致骨质疏松。,骨质疏松的发病机制,骨吸收抑制药（antiresorptive drugs）骨形成促进药（bone-forming drugs）骨矿化促进
11、药（mineralization drugs）,骨质疏松的防治原理,双膦酸盐（bisphosphonates）降钙素(calcitonin)雌激素（estrogen）依普黄酮(iprioavone),骨吸收抑制药（antiresorptive drugs）,氟制剂(fluoride)甲状旁腺激素（parathyroid hormone）同化类固醇(androgen),骨形成促进药（bone-forming drugs）,钙剂维生素D(vitamin D)及其活性代谢物,骨矿化促进药（mineralization drugs）,基本原理：具有抑制破骨细胞的骨吸收功能的作用，这些药物主要通过抑制破
12、骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降，从而使其对骨的吸收减少，骨的丢失也减少。,第二节 骨吸收抑制药,一、双膦酸盐,第二节 骨吸收抑制药,bisphosphonates,pyrophosphonate,一、双膦酸盐,第二节 骨吸收抑制药,1.抑制骨吸收：是骨吸收的强抑制剂 它与羟磷灰石有很强的亲和力，在骨表面形成一个浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解，干扰其他细胞对破骨细胞的激活;,【药理作用与作用机制】,一、双膦酸盐,第二节 骨吸收抑制药,1.抑制骨吸收：是骨吸收的强抑制剂 可改变骨基质的活性，影响骨基质对破骨细胞的激活，并直接干扰成熟的破骨细胞功能，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收
13、和减慢骨丢失的速度。,【药理作用与作用机制】,一、双膦酸盐,第二节 骨吸收抑制药,1.抑制骨吸收：是骨吸收的强抑制剂 可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞，在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。2.对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。,【药理作用与作用机制】,依替膦酸二钠 Etidronate disodium,第二节 骨吸收抑制药,为第一代 bisphosphonates 类药物。具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量时抑制骨形成。主要用于治疗妇女绝经期后骨质疏松症，主要不良反应有腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等。,【作用特点】,氯屈膦酸二钠 Clodrona
14、te disodium,第二节 骨吸收抑制药,为第二代bisphosphonates药物。主要作用于骨组织，防止羟基磷灰石结晶溶解并直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。不影响骨组织中矿物质的正常代谢过程。,【作用特点】,氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium,第二节 骨吸收抑制药,临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症，避免或延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移，并减少这种骨转移所引起的骨折。可发生轻度的恶心、呕吐或腹泻。可使甲状旁腺激素和血清转氨酶水平暂时性升高等。,【作用特点】,帕米膦酸钠 Pamidronate Sodium,第二节 骨吸收抑制药,为第二代bispho
15、sphonates药物。作用强度约为etidronate sodium的100倍。可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。,【作用特点】,帕米膦酸钠 Pamidronate Sodium,第二节 骨吸收抑制药,用于多种原因引起骨质疏松症，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，可用于治疗癌症所致的高钙血症。也可用于甲状旁腺功能亢进症。有时出现一过性感冒样症状。还可见发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和胃肠道反应，如：厌食、腹痛、便秘或腹泻等。,【作用特点】,阿仑膦酸钠 Alendronate sodium,第二节 骨吸收抑制药,为第三代bisphosphonat
16、es骨吸收抑制剂 骨代谢调节剂，与骨内羟磷灰石有强亲和力。能进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。,【作用特点】,阿仑膦酸钠 A1endronate sodium,第二节 骨吸收抑制药,抗骨吸收作用较etidronate sodium强1 000倍，并且没有骨矿化抑制作用。临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症。少数患者可见胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹痛，便秘，消化不良，食管溃疡，偶有血钙降低，短暂白细胞升高，尿红细胞、白细胞升高。,【作用特点】,二、降钙素 Calcitonin,第二节 骨吸收抑制药,1.降血钙作用：血钙
17、的调节 2.抑制破骨细胞活性：降钙素受体 3.对肾脏及肠道钙吸收的影响 4.止痛作用,【药理作用与作用机制】,二、降钙素 Calcitonin,第二节 骨吸收抑制药,1.骨质疏松症的预防和治疗，并发挥镇痛、降低骨质疏松骨折的发生率等作用。2.治疗高骨转换型的骨质疏松、各种高钙血症及其危象和变性骨炎等。有面部潮红、发热感、恶心、呕吐、食欲减退、口干、头晕及过敏性皮疹等不良反应。,【临床应用与不良反应】,三、雌激素 Estrogen,第二节 骨吸收抑制药,Estrogen是较早用于治疗骨质疏松症的药物。绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与estrogen不足有关的其他健康问题，如更年
18、期综合征等。目前认为，estrogen治疗PMOP主要是由于雌激素可以抑制妇女绝经后出现的骨转换加快，减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性。,三、雌激素 Estrogen,第二节 骨吸收抑制药,1.通过对钙调节激素的影响，间接减少骨吸收。2.通过对骨吸收因子的影响，抑制骨吸收过程。3.直接作用于雌激素受体。,【药理作用】,三、雌激素 Estrogen,第二节 骨吸收抑制药,己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙 Tibolone 结合雌激素 Conjugated estrogen,三、雌激素 Estrogen,第二节 骨吸收抑制药,Estrogen治疗
19、绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，由于该疗法常常带来较多的不良反应，该临床疗法一直有争议。,三、雌激素 Estrogen,第二节 骨吸收抑制药,选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERMs）,三苯氧胺（tamoxifen,他莫昔芬，TAM）雷洛昔芬（raloxifene，RLX）,四、植物雌激素 依普黄酮 ipriflavone,第二节 骨吸收抑制药,不具有estrogen对生殖系统的影响，但却能增加estrogen的活性，具有estrogen样的抗骨质疏松症特性,【药理作用】,依普黄酮 ipriflavone,第二节 骨
20、吸收抑制药,1.促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原合成和骨基 质 的矿化，增加骨量。2.减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞的活性，降低骨吸收。3.通过estrogen样作用增加calcitonin的分泌，间接产生抗骨吸收作用。,【作用机制】,依普黄酮 ipriflavone,第二节 骨吸收抑制药,适用于改善原发性骨质疏松症的症状，提高骨量减少者的骨密度。少数患者可见食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、口腔炎、口干、舌炎、味觉异常、腹胀、腹痛、腹泻和便秘等；可出现消化性溃疡、胃肠道出血或恶化原有消化道症状。,【临床应用与不良反应】,第三节 骨形成促进药,骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活
21、性，进而促进骨形成的药物。主要包括：氟制剂(fluoride)甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)雄激素（androgen）,第三节 骨形成促进药,氟(fluorin)是维持人体生理活动，保证骨骼、牙齿正常所必须的一种微量元素。Fluoride对骨骼的正常发育和矿化有促进作用。Fluoride具有强烈的亲骨性，对维持骨和牙齿的正常结构有非常重要的作用。,一、氟制剂 Fluoride,第三节 骨形成促进药,Fluoride与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换，形成体积较大的氟磷灰石结晶，导致骨与细胞外液可交换面积缩少，阻碍骨钙的动员和移出。骨的溶解度降低，使骨对PTH的作用
22、产生抵抗，破骨细胞活动减弱。Fluoride又是一个很强的骨形成促进剂，对成骨细胞有明显的刺激作用，这已在体内和体外研究所证明。,一、氟制剂 Fluoride,第三节 骨形成促进药,氟化钠 Sodium fluoride一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate,一、氟制剂 Fluoride,第三节 骨形成促进药,适用于骨质疏松症。可出现胃肠道反应。还可出现肢体疼痛综合征，多由过量引起，减量或停药数周后可改善症状。肾功能减退者慎用。应同时补钙。儿童或生长发育期、妊娠或哺乳妇女、骨软化症、严重肾衰
23、、高血钙症及高尿钙症患者禁用本品。,一、氟制剂 Fluoride,第三节 骨形成促进药,PTH是一种单链多肽激素，由84个氨基酸组成。在甲状旁腺内生成前体，通过甲状旁腺的主细胞分泌。PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。血Ca2+水平对PTH分泌负反馈调控是维持血Ca2+浓度相对恒定的主要机制。,二、甲状旁腺激素 parathyroid hormone,PTH,第三节 骨形成促进药,成骨细胞膜和肾小管细胞膜均有PTH受体，能与PTH片段结合；小剂量PTH激动成骨细胞膜PTH受体，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的效应；但大剂量PTH通过PTH受体激活磷酯酶C系统，加
24、强破骨细胞功能，使骨吸收效应超过成骨效应。,二、甲状旁腺激素 parathyroid hormone,PTH,第三节 骨形成促进药,PTH可激活肾远曲小管细胞基膜侧的二氢吡啶敏感的钙通道，增强管腔侧Na+-Ca2+交换，增加Ca 2+的重吸收；PTH还能显著抑制远端近曲小管对磷的重吸收，促进近曲小管1，25-(OH)2D3(活性维生素D)的合成，降低其代谢降解和失活。1，25-(OH)2D3能促进肠道吸收Ca2+，升高血Ca2+。,二、甲状旁腺激素 parathyroid hormone,PTH,第三节 骨形成促进药,PTH能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成。PTH也
25、能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，升高血a2+。PTH促进正常骨的形成；而破骨细胞抑制药抑制破骨细胞活性，防止骨质疏松的发展。破骨细胞抑制药不能使已被破坏的骨重建，联合应用PTH可提高骨量、改善骨质量。,二、甲状旁腺激素 parathyroid hormone,PTH,【药理作用】,第三节 骨形成促进药,治疗骨质疏松症，也可用于原发性甲状旁腺功能减退症。应同时加服维生素D和钙。甲状旁腺激素因长期使用会因抗体产生而失效，一般仅适用于急救。,二、甲状旁腺激素 parathyroid hormone,PTH,【临床应用】,第三节 骨形成促进药,androgen减少是男性老人发生骨质疏松的重要原
26、因之一，雄激素可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成，雄激素还有保留钙、磷、钾等作用，因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中。,三 雄激素和蛋白同化剂 androgen and anabolic hormone,雄激素,第三节 骨形成促进药,anabolic hormone为雄激素睾丸酮的合成衍生物，有减少骨吸收的作用，而且还有增强骨形成的作用，是一种正性骨形成药物。由于长期使用可出现钠潴留、雄性化和使高密度脂蛋白减少，低度脂蛋白升高及影响肝功能等而限制其使用。,三 雄激素和蛋白同化剂 androgen and anabolic ho
27、rmone,蛋白同化剂,第三节 骨形成促进药,代表药物有：司坦唑醇（Stanozolol）苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylpropionate）去氢甲睾酮（Metandienone）,三 雄激素和蛋白同化剂 androgen and anabolic hormone,蛋白同化剂,第四节 骨矿化促进药mineralization drugs,钙是构成人体矿物质的重要元素，在预防和治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物质，促进骨矿化的作用，这些作用有利于骨的形成。维生素D3（1，25-(OH)2D3）能增加小肠吸收饮食中钙和磷，维持钙磷平衡。在骨重建过程中，1，25-(OH)2D3可增加成
28、骨细胞活性。,能够促进骨矿物质沉积的药物,钙剂维生素D,第四节 骨矿化促进药mineralization drugs,维生素D3合并钙剂(calcium)，是目前预防骨质疏松的良方，能增加肠对钙的吸收，也可预防脊柱和股骨骨折。,能够促进骨矿物质沉积的药物,钙剂维生素D,第四节 骨矿化促进药,1.补充骨矿物质，促进骨矿化，利于骨和牙齿的形成。2.维持神经、肌肉组织的正常兴奋性，增强心肌收缩力。3.降低毛细血管通透性，并有消炎抗过敏作用。,一、钙制剂 Calcium,【药理作用】,第四节 骨矿化促进药,1.可用于急、慢性低calcium血症，手足抽搐症。2.预防和治疗各种原因所致的佝偻病、骨软化症
29、、骨质疏松症、肾性骨病、甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退。3.还可作为镁中毒的抗毒剂。,一、钙制剂 Calcium,【临床用途】,第四节 骨矿化促进药,1.1，25-(OH)2D3能增加小肠吸收饮食中钙和磷，与PTH一道通过骨矿物质和骨基质溶解，促使钙从骨钙库释放，维持钙磷平衡。2.在骨重建过程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨细胞活性。3.1，25-(OH)2D3或1-(OH)2D3合并小剂量钙能增加肠对钙的吸收，可预防脊柱和股骨骨折。,维生素D vitamin D,【药理作用】,第四节 骨矿化促进药,1.治疗vitamin D缺乏症。2.慢性肾衰竭。3.骨质疏松症。4.牛皮癣。5
30、.预防维生素D缺乏症。,维生素D vitamin D,【临床用途】,本章参考及推荐阅读文献,1.Nanes M S.Tumor necrosis factor-alpha:molecular and cellular mechanisms in skeletal pathology.Gene,2003，4;321:1152.Jensen E V,Jordan V C.The estrogen receptor:a model for molecular medicine.Clin Cancer Res,2003，9(6):19801989,复习思考题,1.Osteoporosis的发病机制及目前防osteoporosis的药物有哪些？2.Antiresorptive drugs与骨合成促进药的药理作用有何异同？各有何优缺点？3.Antiresorptive drugs有哪些？你认为哪一种用于绝经期后osteoporosis较好？为什么？4.骨合成刺激药有哪些？你认为哪一种用于防治老年性osteoporosis最有前途？5.单纯补充calcium和vitamin D3是否可预防osteoporosis？为什么？,谢 谢！,第 38 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,
