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1、,第十一章 控制性降压药,辽宁医学院药理学教研室王国贤,第一节 概 述,定义：为了减少手术出血、提供清晰的术野，降低输血量以及因输血感染传染性疾病，在麻醉期间，使用药物及其他技术有目的地使病人的血压在一段时间内降低至适当水平，称为控制性降压 要求：不损害重要器官！,理 想 条 件,降压确切，起效与恢复快，降压幅度和时间容易调节，效应有剂量依赖性，消除快，无毒性作用和快速耐受性，无反射性心动过速或反跳性高血压，对重要脏器的血流影响较轻。,目前尚无一种药物能完全达到要求。临床上常采用不同的方法与药物配合使用，取长补短，以达到理想的降压效果。有些药物还可用于高血压以及心功能不全病人的治疗。,分 类,
2、吸入麻醉药血管扩张药钙通道阻滞药肾上腺素1受体阻断药肾上腺素受体阻断药交感神经节阻滞药钾通道开放药血管紧张素转换酶抑制药前列腺素E1,第二节 血管扩张药,硝普钠（sodium nitroprussde）化学名亚硝基铁氰化钠，呈棕色结晶，易溶于水。水溶液不稳定，光照下分解加速，3h后药效降低10，48h后降低50。药液配好后裹以避光纸尽快使用，一旦变成普鲁士蓝色，不能再用(分解破坏)。,体内过程,血液中约2的硝普钠直接与血浆中含硫氨基酸的巯基结合，形成硫氰化合物。绝大部分的硝普钠与红细胞内的或游离的血红蛋白结合，并在红细胞的铁原子之间发生电荷转移。,氧合血红蛋白+硝普钠 高铁血红蛋白 硝普钠根（
3、分解）5个氰离子（CN）1个氰离子（CN）4个氰离子 氰-高铁血红蛋白 氢氰酸（少）氰化物（多）+硫代硫酸钠 硫氰氧化酶 硫氰生成酶 肺排（肝肾）硫氰化合物（无毒肾排）,+,药 理 作 用,非选择性血管扩张药。直接作用于小动、静脉平滑肌强烈的血管扩张作用。动脉压、肺动脉压和右心房压迅速。扩张小动脉和小静脉的效力相同，对血管运动中枢和交感神经末梢无作用。,作用机理：亚硝基分解释放NO激活鸟苷酸环化酶cGMP 血管平滑肌细胞内Ca2+，收缩蛋白对Ca2+的敏感性 血管扩张。,对血流动力学的作用因心功能状态不同有显著差异。对心血管功能正常人：心肌收缩力无变化。对心肌梗死、心功能不全的病人：前、后负荷
4、和心室充盈压，心脏扩张，动脉阻抗，心肌耗氧量，每搏量和心排血量显著。心功能改善，心率无明显改变或。,很少影响局部血流分布。用于中度控制性降压时脑血流量平均动脉压65mmHg时，脑血流量随血压下降而下降。大剂量应用时，脑、心肌、肝及横纹肌等静脉血氧分压增高和动静脉血氧分压差减少，提示组织氧摄取受抑。,临床应用,1控制性降压个体差异大，静输或用微量注射泵输注0.01的药液，以10gmin-1开始，严密观察血压的变化，调整给药速率，一般推荐剂量为0.53g kg-1min-1。作用持续时间短，停止注药后血压很快回升至降压前水平。（1min开始恢复）,降压过程中：血压 交感肾上腺 激活 肾素血管紧张素
5、醛固酮系统血中儿茶酚胺和血管紧张素浓度 心率 血管收缩 降压困难。通过加深麻醉或静注受体阻滞药来协同降压。,限量：快速用药一次最大剂量不宜超过1.5mgkg2.5h内不超过lmgkg，24h不宜超过3mgkg，以防止氰化物中毒。,2严重高血压、高血压危象的治疗 仅用于最初的暂时控制和降压3.心功能不全或低心排血量的治疗 为减轻前后负荷，可从0.5gkg-1min-1开始，根据血压，逐渐增加剂量，直至获得满意效果 注意：用药过程中，应使舒张压维持在60mmHg以上，以维持冠脉血流。,无高血压的心衰病人，对硝普钠较敏感，应从小剂量开始。低血容量病人对硝普钠更敏感，应首先补充血容量，以免血压下降过甚
6、。,不良反应,1.氰化物中毒药物代谢产物游离氰离子引起。中毒机制：氰化物+含Fe3+的酶（细胞色素氧化酶、过氧化氢酶）、或高铁血红蛋白 复合物干扰电子传递呼吸链中断细胞内窒息,中毒原因：治疗量不会释放足以引起中毒的氰化物，药物过量、肝肾功能不全、维生素B12缺乏硫代硫酸盐不足，氰化物不能迅速解毒而积聚 中毒。,中毒表现：代谢性酸中毒和组织缺氧出现：代谢性酸中毒、呼吸急促、肌痉挛 可能中毒帮助诊断：检测血乳酸盐、血气分析,中毒解救一旦发现，立即停药（硝普钠），吸氧、维持有效循环，用药：迅速恢复细胞色素氧化酶活性加速氰化物转变为无毒或低毒性物质。,常用的药物高铁血红蛋白形成剂，亚硝酸钠或亚硝酸异戊
7、酯等，a.使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。b.高铁血红蛋白分子中的Fe3+与细胞色素氧化酶中的Fe3+互相竞争与CN相结合，c.促使与细胞色素氧化酶结合的氰释放出来，使酶得以复活。高铁血红蛋白与CN的亲和力强，结合牢固，,d.高铁血红蛋白尚可消除血中游离的CN，亚硝酸钠有血管平滑肌松弛作用，用药中应注意避免注射速度过快而导致低血压；,硫代硫酸钠：硫的供体。在硫氰生成酶作用下，使氰化物转变成基本无毒的硫氰酸盐，从尿中排出。羟基钴维生素和氯钴维生素：与CN结合成无毒的氰钴维生素，性质不稳定，用量大且不方便，临床少使。,2.降压过度药物作用剧烈、个体差异大。部分病人血管过度扩张、血压过低。停止滴注或减
8、低速度可恢复。,硝酸甘油（nitroglycerin）,理化性质 注射用是硝酸甘油的乙醇溶液，为无色澄明液体，有乙醇味，遇碱分解。,体内过程,舌下含服易经口腔粘膜吸收，可避免首过消除，生物利用度为80，口服仅为8。经皮吸收也可达到治疗浓度。静脉给药经过肺血管床时17被摄取清除，经过动静脉血管床时清除率达60，血浆浓度相对较低。在肝内迅速代谢，经肾排泄。,药理作用,基本作用：松弛平滑肌，血管平滑肌最显著。扩张全身动静脉，以容量血管更明显。拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素等的收缩血管作用。,作用机制硝酸甘油+“硝酸酯受体”（血管内皮）产生NO激活鸟苷酸环化酶细胞内cGMP含量激活依赖于cGMP的蛋白激
9、酶细胞内Ca2+释放、外Ca2+内流促进平滑肌肌球蛋白去磷酸化松弛血管平滑肌。,扩张血管外周阻力血压扩张冠脉缺血心肌血供扩张静脉回心血量心脏前负荷舒张末期压力及容积、心室壁张力耗氧量外周血管扩张心射血阻力、时间耗氧量抗心绞痛、改善心肌血液灌注,临床应用,1控制性降压 停药后血压回升较硝普钠略慢。如果前负荷下降明显，心排血量可能下降。使收缩压下降的程度与硝普钠基本相等，但降低舒张压较弱，提示降压时可保持较高的灌注压，有利于心肌供血。,降压时可引起颅内压升高，特别是原先已存在颅内压增高的病人。在脑膜切开之前最好不要施行控制性降压，除非预先采取了控制颅内压增高的措施，,2急性心功能不全、心肌缺血 用
10、于各种类型的心肌缺血、心绞痛，冠状动脉旁路术中预防、治疗心肌缺血体外循环心内直视术后低心排综合征的治疗。,经静脉用药有以下优点：剂量容易调节；很少发生血压过低，即使发生，减慢滴速和加快输液即可纠正；心率不变或仅有轻度增快；基本无毒性。,不良反应,1.一般不良反应继发于血管扩张作用。面部潮红，灼热感，搏动性头痛（脑膜血管扩张所致），眼胀痛（眼内血管扩张），脑出血、颅内高压、青光眼慎用。,2.耐受性连续用药出现，停药恢复，合用卡托普利可减少3.高铁血红蛋白症。大剂量产生,三磷腺苷和腺苷,体内过程ATP（迅速水解）单磷酸腺苷腺苷（腺苷脱氨酶）肌苷（核苷磷酸化酶）次黄嘌呤+核糖-1-磷酸（失活）。心肌
11、细胞：主动摄入腺苷（经腺苷激酶的作用）5-AMP，以恢复细胞内高磷酸盐的存储。,药理作用,通过激动腺苷受体引起1.心血管系统腺苷为钾通道开放剂，间接阻滞钙通道。a.快速抑制血管平滑肌细胞对Ca2+的摄取血管平滑肌松弛（选择性扩张阻力血管心脏后负荷三磷腺苷降压通过降解为腺苷起作用,b.干扰心肌细胞对Ca2+的摄取、利用心肌轻度抑制c.抑制窦房结的自律性心率d.抑制房室结的传导性终止折返性室上性心动过速e.缩短动作电位时程诱发房扑、房颤f.三磷腺苷降解过程中产生多量磷酸易与Mg2+、Ca2+螯合心律失常。有用腺苷代替三磷腺苷作为血管扩张药的趋势。,2.其他作用 三磷腺苷：镇静催眠、抗癫痫促进肥大细
12、胞释放组胺支气管收缩抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解机体能量来源代谢重要辅酶,临床应用,1.控制性降压降压特点：作用强。起效快（221s），消除快（224s），无快速耐药性，亦无反跳性高血压和心率增快作用。增加剂量可使降压幅度增大，但不能明显延长降压作用时间。,2.抗心律失常主要用于室上性心动过速暂时减慢窦性心律及房室传导少数迟后除极引起的室性心动过速3.提供能源用于因组织损伤后酶活力减退引起的疾病心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、阵发性室上性心动过速,不良反应,1.静脉输注三磷腺苷过快或过量时血压过低、眩晕和心律失常，表现为心动过缓、房室传导阻滞。伴有心脏传导系统疾患病人应禁用。2.偶引
13、起胸闷、咳嗽、乏力感。个别发生过敏性休克。,第三节 钙通道阻滞药（calcium channel blockers）,定义：是指在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，从而降低细胞内Ca2+浓度的药物。本节主要讨论对血管选择性强，对心脏影响较少的二氢吡啶类钙通道阻滞药。,药理作用,1.对血管的作用（1）舒张血管平滑肌：对动脉的作用尤为明显外周血管阻力 明显降压。扩张大小冠脉，改善侧支循环，在冠脉收缩时舒张更突出，用于治疗冠脉痉挛所致的变异型心绞痛。,冠脉阻力的同时，心脏前后负荷，心脏作功，改善心肌的氧供需平衡，对各类型心绞痛均有治疗作用。舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，
14、用于治疗脑血管和外周血管痉挛性疾病。（2）保护血管内皮细胞结构和功能的完整性（3）抗动脉粥样硬化作用,2对心脏的作用（1）抑制心肌收缩力：阻滞Ca2+内流心肌细胞浆内游离Ca2+浓度。其作用可被增加心肌细胞内Ca2+可用度的药物（如异丙肾上腺素、强心苷）或增加血中Ca2+浓度所对抗。,（2）抑制窦房结自律性、减慢房室传导抑制窦房结的放电频率心率负性频率作用常被扩血管降压作用引起的交感反射所抵消。二氢吡啶类药物在整体用药时，不表现负性频率和负性传导作用。,（3）保护缺血心肌：阻滞Ca2+内流阻止钙超载减少ATP分解异常代谢物质（包括自由基）在细胞内的堆积 保护缺血心肌。减少心肌作功，降低氧耗，扩
15、张冠脉，增加缺血区供血及抗血小板聚集心肌保护。,3其它作用（1）抑制血小板聚集：阻滞Ca2+内流血小板内Ca2+浓度血小板释放功能障碍血小板聚集受阻。（2）抑制平滑肌痉挛 抑制支气管、肠道、泌尿生殖道平滑肌收缩，缓解痉挛（3）排钠保钾 影响电解质在肾小管转运，适于伴肾功障碍的高血压、心功能不全。,临床应用,高血压心绞痛心律失常脑血管疾病外周血管痉挛性疾病支气管哮喘偏头痛,硝苯地平（nifedipine）,突出作用：松弛血管平滑肌动脉压心肌氧耗 冠脉扩张，促进侧枝循环冠脉血流，心肌氧供对窦房结、房室传导系统没有明显抑制整体条件下无心脏抑制主要用于轻中度高血压、高血压危象各种类型心绞痛,尼卡地平（
16、nicardipine）,是钙通道阻滞药中血管选择性最强的药物，尤以冠脉扩张作用突出，无窦房结和房室结抑制效应，仅有轻微的心脏抑制作用。不良反应与硝苯地平相似但较轻，不易引起血压过度降低，停药后血压回升较慢，无明显的反跳作用。其静脉制剂主要用于治疗术中与术后高血压。,尼莫地平（nimodipine）,亲脂性强，易过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，阻滞大脑动脉收缩必需的钙离子内流。在降压不明显时就呈现明显的脑血管扩张作用，并解除脑血管痉挛，增加脑血流，改善脑循环。,主要用于脑血管病和蛛网膜下隙出血所致的急性缺血性卒中，缓解脑血管痉挛，减少神经症状及病死率。剂量高血压有较好疗效超量用心血管反应外周
17、血管扩张、低血压理论上药物引起的脑血管扩张可使颅内压，尤其在颅脑顺应性降低的病人。,第四节 钾通道开放药（potassium channel openers PCOs）,定义：是一类选择性作用于钾离子通道，增加细胞膜对钾的通透性，促进钾外流的药物。合成的PCOs大都作用于ATP敏感性钾通道。,ATP敏感性钾通道（KATP通道）：是一类弱的内向整流性钾离子选择性通道。激活因素：Mg2+、ADP、多种钾通道开放药抑制因素：细胞内ATP、磺脲类药物,分类,化学结构各不相同。分7类苯并吡喃类 克罗卡林吡啶类 尼可地尔嘧啶类 米诺地尔氰胍类 吡那地尔苯并噻二嗪类 二氮嗪硫代甲酰胺类 RP25891二氢吡
18、啶类 niguldipine,药理作用,开放平滑肌细胞钾通道钾离子外流静息电位超极化电压依赖性钙通道不易开放膜兴奋性自发电活动抑制神经递质诱发的去极化动作电位时程 Ca2+内流细胞内Ca2+平滑肌松弛,对阻力血管有高度选择性新型血管扩张药。较强扩冠作用冠脉供血激活心肌KATP通道保护心肌,临床应用,1.高血压降压钙通道阻滞药增加肾血流吡那地尔用于轻中度原发性高血压米诺地尔用于重度原发性高血压与肾型高血压,2.扩张冠状动脉与心肌保护优先扩张冠状动脉改善心肌血供模拟缺血预处理：促进钾通道开放动作电位时程 Ca2+内流 Ca2+超载能量消耗保护缺血心肌,胞膜ATP敏感性钾通道（sarc KATP）心
19、肌KATP通道 线粒体ATP敏感性钾通道（mitoKATP）两类通道药理学特征不同mitoKATP已成为抗心肌缺血的一个新靶点。,第五节 神经节阻滞药,定义：是一类通过与神经节细胞的N1胆碱受体竞争性结合、阻滞神经节传导功能而降低血压的药物。常用剂量时，交感、副交感神经系统一并阻滞，除血压下降外，还有副交感神经阻滞的副作用，不良反应多，临床上已较少使用。曾用于控制性降压的主要有：樟磺咪芬、六甲溴铵。,第六节 其他降压药,前列地尔，即前列腺素E1（PGE1）作用于血管平滑肌的血管扩张药，激活腺苷酸环化酶血管平滑肌细胞内cAMP激活蛋白激酶肌凝蛋白轻链磷酸化血管扩张（冠脉及外周），血流量，改善微循环。扩张肺血管、降低肺动脉高压抑制和血小板聚集，防止血栓。,
