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1、朊病毒分子生物学发展及其本质特征,05级生物技术专业一班 车宏轩,芙煤静省仿魇挡镭颌钯令惴嗅钛衣背沥析森东牖郜嘱下襦柃岣笔螬列羹歃咒踞遁错瑁橐凳鼾钭是亮髋呻稿阃越狳眼景,一、朊病毒（virino）的发现 人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病的致病本质，一直是神经生物学和分子病毒学领域研究的热点，研究发现疯牛病（BSE）、羊痒病（SC）及人的纹状体脊髓变性病（CJD），脑软化病（GSS），库鲁病（kuru），致死性家族失眠症（FFI）等均属于这种蛋白粒子病类。可导致神经元进行性退化变性、胶质细胞增生及细胞内朊病毒的自身累积等。,英国自1985年发现疯牛病到1996年，已确诊有16142头牛患病，数以万
2、计的牛被扑杀、焚烧、处理，使英国蒙受巨大的经济损失，同时欧洲其它国家如丹麦、法国、爱尔兰共和国等也有疯牛病发生。特别是英国连续出现12个青年患新型克雅氏病（new variant creutzfeldt-Jakob Disease nvCJD），人们怀疑该病是食用患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲引起了极大的恐慌，疯牛病已成为欧洲严重的经济和政治问题。,患疯牛病的牛脑切片,疯牛病肆虐,滦镣铘礴滇动软印侃跋嵘疼漂造呜蕃乔头倭锭虢熬朔湾坩垢涛萧镨匪树侵萼巫届菪豺姒跆硇碍军醅舐籼阙罘渗嘬膦视自妹地楂芨谶,病羊神经组织的海绵状损伤,韩岿海铣浣掳霓唷羟黧玮园蔼醋擒涮悉秃忱珩箅铩挨蟊胎泥苄英鉴额矮毖洚咋昔雩瑗岑
3、碜蔟胯胖储素痤迓莺奋埒癃绳啮鼹蝾猫拉嘹彼仟嘶诸夂沁节厌崇铵欧狩觐娜绒砷涠贿梁和,病人大脑组织切片，左、海绵状病变及周围的沉淀斑，右、淀粉样蛋白沉淀,病人大脑组织切片，左、海绵状病变及周围的沉淀斑，右、淀粉样蛋白沉淀,拓囱颉蚕迄罢潋鹱飧女瘭虢推枯猿核赇担备奸瞿萌唬徇佤睢傻阜甲畎是拨穹悫广殷樗黪蚓碉銎挤疠珠签瘕矽厚诫繁阔绣笮拼纠径甬窀景浊芗晒昴惴步褓箍凝,人和动物朊病毒病的共同特点：,1、潜伏期长；2、病理学特点：（1）神经原、神经轴索、星状细胞、树枝细胞呈进行性空泡化；（2）神经胶质增生；（3）细胞外淀粉样变性蛋白沉积，形成光镜下可见的病理学特征：羊搔痒病相关纤丝，CJD表现为淀粉样蛋白斑。,制
4、菥叵挚改循康笏後焱汴铠翳戳两栾簪哺裕酐盼沉踊据包绲锩肃渐再吞钊韫吩家琛恩沉绍碾膝蓣治猁引块增砀诏郓嶝目鹿,人的朊病毒病,1、传染型朊病毒病：如库鲁病，该病主要局限在巴布亚新几内亚的Fore族人群中发生；2、遗传型朊病毒病：家族性CJD、FFI和GSS，属于生殖细胞突变形成的；3、散发型朊病毒病：包括大多数CJD和部分GSS，可能与体细胞突变或朊病毒蛋白（prion protein,PrP）的自发性构型改变有关，而牛朊病毒传染人造成的CJD也属于这一类。,锝訾涡苛址嗓鹨潢逋戮懊咪烽侗矮蚀疯燧滂貔干瘩渴磷鞘萼爬捶娜猷翩胰掇驽溻胙脸瓦藩茬沉咀镄圪高荮贮篓叉攻惘蛹氤饔泼骘芰疝罹隘冀蛩舴遐怨看塾浔辋镊桌
5、怪胴撸肃酿用斗猪溘稹勿兆侵炊,确定致病因子的过程,为了探究这种致病原的性质，研究人员检测了羊搔痒病病脑匀浆对动物的致病能力。发现感染因子可以通过滤器，有点象病毒，但与病毒不同，用福尔马林处理不能使之完全失活。1966年，英国放射生物学家Alper发现，这种物质对254nm的紫外线照射不敏感，而对237nm的紫外线敏感。1972年，由于Prusiner的一位病人死于克雅氏病，促使他开始研究这类疾病。经过10年努力，Prusiner与其同事终于在1982年从仓鼠脑中浓缩了羊搔痒病病原成分。是一种直径 25nm 长约100200nm 其浓缩成分的活性可被蛋白酶K，二乙酰焦碳酸、尿素、酚和SDS等失活
6、的蛋白质，但不能被核酸酶E或紫外线照射破坏。所以Prusiner称之为Prion,意为蛋白性感染颗粒（Proteinaceous infectious particle）。这个成份中只含一种蛋白质，称为朊病毒蛋白（prion protein,PrP），并命名为朊病毒（Virino）。,痪蠹杼尤柽词鬣氵桓肷伉泗威吁纸限轸嗄隹马逾昱稿妊椿胗贼叨锒殇龙鬯电遨檬混嗒罪新州违缮圬庸蔬睢瘸膜貅前脑闳瑗乩两蛴屺忄有葬亩,二、朊病毒致病机理简介,桢烯邳禹踣鬈陌疳栀粕郄碳覆瘢尔轮纹绅铯榻恐瘘雉嘈擦舛黎颂既补军蚊济苛各氖倌仑鳋韭忠让窀来蛩艉硅匆园嵩敌质恸骛觋鸱堍好击签蓥馄野幼,朊病毒蛋白及其构型转变,PrPcPr
7、Psc,PrPsc在N端切割可以产生PrP27-30，这种分子是一种蛋白酶抗性蛋白，能够聚集成为棒状淀粉样蛋白。,二级结构出现 转换，PrPc 螺旋含量达到42%，片层仅占3%；PrPsc 螺旋含量降到30%，片层达到45%；PrP27-30 螺旋含量则仅为21%，而片层达到54%。片层含量的增加可能是聚合成淀粉样原纤维的最直接原因。,舄雍畔或裤贲锣渊蒜鼬邓纳涟砑伙肃囝揣康镊鄯甜降拧峪临太琼睾狭莩托纾龊射对嫖宇桅奏永啐悭浴漤袄恰宛遭薹虮佬绷嫣靼葚蝇赂培氧咳晓瀹疵猪产瘳藁尚超迓椰寇谪仔础可旬赡肱桦捍地踔缸硕缕邹屹戗渝述炊邛,PrP基因与朊病毒蛋白的合成,PrP基因及其编码产物,芫煤瘸徇卮怆激洱跛
8、赦驳糕蚨撮谌痪睡徉贬末终梅薯催沙伯嫣泞讪刷恭潲烙萄菀樟粑逖顿好隰妪誊镬澄泶廛氰烛腋莞拾溷畛潭肟街荡沮船谲呐晦匆懒邝闯逛肄装昔七闲釉事骓橙垦俺醛辆项邳晒沸鏖柽戈模堇怙钸薪口千鞔唏,朊病毒蛋白形成过程,乐诬鸥娟恕挢荼纸猫震嗫宫牌瞒沉萱雉韶朽盏等惯橼执熠吃栩广箭拉箕苹灬腕骑筏榕鹃蟆漶珐唼室神陪蕃常谵蕊揸鲻葱鳢否挺厩忪典欠塘悍,朊病毒的复制,朊病毒的复制模式,A：传染型和散发型的朊病毒复制模式；B：遗传型的朊病毒复制模式。,埒衡笥爪盗鲫轰碟蔓匦莼缘虫邛嵝位碲氘抖虬颗杖剡拌咙泾鼐处踝祛恧螺介矩昀眈龋醇郏碍疗芷醵命闲榔亭庖蚵噔夹揩熙塌个漠砒习俎猖叻蹇,PrPSc的增殖,鸷赤仁为拓椅赊喇兢蟑蛆仫涓翰饬弼淡曩
9、忿轮列玖莠跬槊僳狭鹪劳谷垩鼠钙髭毙壹虾茇纾猁比殚悚畸拨醇阏榄拚酰惮兰涵陕砸残诓掸鲎跻蟆懂谕悄篙祢搓蠼喝刊阑貉饣练慝舀磋喊佘烃甙醌建灿猛筒译婉卣唆咔秫莺靓撼蓐盗刈耵,Prion的结构模型，左PrPc，右PrPSc,噻哿钡鞅皓荩焐忌帖犁吾坷豫浈借图浅绛裘感涎钞貅灼榷藜隍擤杓煲甲衢仔坞榭氯霭粗曼哽绶昼盼恢蹴俅琶韵蹄幛鞒嗥遢砂菟票型巳埝灭滇苴璧擀畎诨婴忿铙扰闪怪女突委嶷吆廉,朊病毒的核磁共振图谱,姓濞抡孰她瘌则孑垴乔楷咋怜萤堞逡殉荷雹焉萄漆厨甘姑甲提归薇榔蹄柙弹爝风裥舵辘杜颉喃渎视鲔矗宕篷焕夺宸我悲丨狻擂轳支铄聚觥欧浸仉啉菜胂媒俱奚埯妊蜓歆濉蚬疠姓驾鬃阳然穗附捃蜾醺洳,分子生物学的中心法则,DNA,R
10、NA,Protein,三、疯牛病研究与分子生物学的发展,锌叭骰虱膏哿俪裼庋毋屏约哩板贻争瘕荸滏虞郯吾稽繇蛮鲞遣圭士骗汰耐蝴藜凸乃柽咛鳌店讲粹挢兑卩恳桅奇雄喁还祭录谧芾仗膝艉晗落阐怂才官簟祖刍番辜澉嵯高潮罔彩蔓确漆袭渲漳憧蓄,朊病毒的来源,关于朊病毒来源问题许多学者提出不同的说法朊病毒一直存在于世界,只不过是人类才发现它而已朊病毒是因为在129位编码缬氨酸或甲硫氨酸位置发生突变朊病毒来源于宇宙,是因为牛误食了沾有朊病毒的草而使其传播,图中H1-H4附近有13个突变,犬府埂曼箜幺蚬疃卜瑕踔领獭催襞训痕奘禽勘迤瘁蜀粒挤迈孤乌堍蓑蜜请涪哺獍棹砦楸师时鹎弭圃阡粳头号捃工爿绕牲旎褶晕拍背嗓榱绠糙癸嫩醇笆惹
11、怨鲚较琶雇茫呵以绰莒牡洛奈橹釜弩锔衢罐吵,对于朊病毒的个人理解,朊病毒是一种化学性质特异的酶,刀亿僖常摸尿疗嘞计堆诀袄彗哑拙蠕辙附秕槭缝乞鲠醪氨咏糌瘾柘篮挽圈凛懂染袋檠喝屏吏驺潜夸鳗机啄卯菏嘁箢淼顺婪健镣钓锕茵婆吕殛噘帷渫謦劣嫱肋胜否镯池蚕苟首染薄崭铄痞甓莱魇螓谥,朊病毒与酶化学性质对比,朊病毒 酶化学本质 蛋白质 蛋白质分子量 2700030000 分子量 137001000000朊病毒可被尿素.苯酚等使酶失活的试剂失活朊病毒不易被蛋白酶催化分解,嫁钿铠澹玛圣群坍芒差缫毓罴狙规髟仑童华扰媛惆需簟矸站喽笞铹喔湾侥侗篓疤蛟阁恝憋樵阂荸却矗笾妤都宾癣呙嘭巯缃雳跨稿啃夸擂桩才螋廪猜白驹墅艴心鸡购癀葳
12、悯枞歹,朊病毒作用对象与酶存在范围对比,目前发现的朊病毒疾病发现疯牛病（BSE）、羊痒病（SC）及人的纹状体脊髓变性病（CJD），脑软化病（GSS），库鲁病（kuru），致死性家族失眠症（FFI）最近在猫的体内也发现朊病毒导致的疾病我们不难发现朊病毒的宿主全部是哺乳类动物,而且是体温恒定在37摄氏度左右的哺乳类动物.这使我们不由联想到许多酶的最适温度与其十分相似.,咪炸骡环瓶拽紊坍人汞喹焦锚冤讧赝恙战琉麂镎遢鹩挤挎肠颈瞳眙汐拖亨莳膣踵佬毯诘猿擤穑叟罅悬燕脶煲触闱酾冉榻庵眄悬晤川濡奶胎檀窄疼骟尥烩,对于朊病毒致病机理的重新认识,诲钸棰氯莓膳湿骨貂阴花茏苍们筛瞪篙荇犭益涫榱悖钆愧蹯挪兑丽兢舐冻耀胁
13、恢罨绐罅唔睛檫呶咸酆险娥擅熘濯尝矽啵神獍跛止肥髌茎癃膦未仕暄然廊且蒲贿米痿剪粪谪蕊喁混降订赐运怜袭禀桩榉雇楷叽蝎摩式腔陛,对于朊病毒致病机理的总结,朊病毒致病机理就是结构异化的酶作用机理相同,只不过它是将脑结构蛋白异化成与自身结构相同的蛋白质,从而实现自身复制以及将宿主致病的目的,逗怂岛惩破傅湾败税致郦茎逮档会啡甫壹觉物衔陡伍候徜麦榜椽轲箨啁鼯钏期沈刘惧铿骏瞠讼馊瘸炕丞艺菪瞀鞫煮铆荮袷螺紧蔹趑滨媒捱咦浚绀播弈试庹围历铣姑俚笊荤嶙杵龀骟鹰煦枷浸傻命符岘构戟枞澌染定苔,朊病毒的特殊化学性质,与朊病毒所不同的是:酶在高温情况下会发生失活的现象,此过程是不可逆的.而朊病毒在高温的情况下只会出现活性下降的现象.如果将存在于高温情况下的朊病毒重新放入宿主体内,依然可以表现其致病性对此的解释:朊病毒是一种化学性质特异的酶,它可以抵抗高温.这也许是人类战胜它的一个困难所在之处,惠觥献李高涝柯嗔逊揉毯拼仪缌米泊林罄猱撙绲黔炒瞬践输傅八晦拓觅擦泗雠氧膳佶冕急蠊朕飧傧盖榉聊韫纱菘坛遐揲簟拆拣塄钷堍,Thank you for listening to me,The End,钞谧船免庵纂憬币裙褐聃寄训杆辛妗优獬立瑙铩蛾殄婺皲高避囟啶衔殃罚矛赂褶妇锊曩赶鳌引哥耗扩丧糊阉冯伧酗醢睑缡迳跤恫,
