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1、缺血性心脏病,代谢治疗,河北医科大学第二医院心内科祖秀光,目 录,缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续,心肌缺血事件链,有心肌缺血的客观证据（动态心电图、核素显像等）但无心绞痛表现,由动脉粥样硬化斑块阻塞冠脉所致，以心绞痛为典型表现的疾病,不稳定心绞痛非ST段抬高心肌梗死ST段抬高心肌梗死,由任何结构性或功能性的心脏异常引起的、影响心室灌注或泵血能力的临床综合征,心绞痛发生率居高不下,6574岁,女性,欧洲：心绞痛年发病率2040/1000,男性,美国：每年新发心绞痛400 000例,6574岁,男性,女性,女性
2、,男性,6574岁,75-84岁,European Heart Journal 2006 27(11):1341-1381Heart and stroke statistical updates.AHA 2011,心绞痛/心肌缺血危害,平均每5例确诊心绞痛患者中每年有1例发生心血管事件*,*确诊心绞痛患者心脑血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不稳定心绞痛、脑血管意外）年发生率为21.9%,Euro Heart Survey,BMJ.2009 Aug 6;339:b3058,*,严重（n=661）,中等（n=1721）,轻度（n=1239）,最小（n=856）,心绞痛症状越严重死亡风险越高,1
3、2,10,8,6,4,2,0,12,10,8,6,4,2,0,严重（n=240）,中等（n=539）,轻度（n=1268）,最小（n=2437）,1年死亡率（%）,活动受限SAQ,心绞痛频率SAQ,6个医疗中心，N=5558例，心绞痛死亡率调查，应用西雅图心绞痛量表（SAQ）测评，随访1年。,Circulation.2002;106:43-9,1年死亡率（%）,中国近1/4心绞痛患者为重度,(%),Fam Pract,2005;22:43-50,n=7074，稳定性心绞痛,传统抗心肌缺血药物治疗主要集中于血流动力学途径,扩张冠状动脉，增加冠脉循环血量扩张周围血管，减低心脏前后负荷和心肌需氧,减
4、慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量减低运动时血流动力学反应促进血液通过侧枝循环流入缺血区,抑制心肌收缩，减少心肌氧耗扩张冠状动脉，改善心肌供血扩张周围血管，减轻心脏负荷降低血粘度，改善心肌微循环,扩张冠状动脉或周围血管，减轻心脏前后负荷减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量,Can J Cardiol.2005 Oct;21(12):1031-4.,单纯血液动力学药物联合使用对心绞痛症状控制不理想,J Am Coll Cardiol.1996;27:311316Am J Cardiol.1998;81:133136Coron Artery Dis.2002;13:427-436,美托
5、洛尔硝苯地平联合治疗,氨氯地平+阿替洛尔地尔硫卓+阿替洛尔,受体阻滞剂钙拮抗剂联合治疗,研究自称联合用药获益，但仅是针对初始单药治疗症状未改善、联用另一种新药后才获益的患者,联用第二种血流动力学药物时，运动试验各指标并未改善,运动平板试验指标(仅在药物峰浓度时测定)轻度改善,6小时后无显著意义,IMAGE,CESAR,Meta-analysis,血流动力学药物存在局限,N Engl J Med 2005;352:2524-33,均以增加冠状动脉血流及降低心肌耗氧量为主要机制,但是冠脉血流的增加和氧耗的降低是有限度的,具有类似的、易叠加的副作用,联合代谢类药物全面治疗缺血性心脏病,缺血性心脏病,
6、血流动力学药物,代谢类药物,改善心肌代谢、提高心肌氧利用率，进而提高心肌对缺血耐受力。,缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续,目录,心脏不仅仅是个泵.,N Engl J.Med.2007;356:1140-51,心脏不仅仅是一个泵，而是一个需要通过代谢获得能量的器官,葡萄糖,游离脂肪酸,能量(ATP),丙酮酸,正常的心肌能量代谢,乳酸,缺血性心脏病是一种代谢病,灌注不足,代谢障碍,ATP减少,氧供氧耗失衡,心肌缺血,从缺血到代谢异常缺血性心脏病的全面认识,Opie.L,et al.Lancet,1999,353:
7、768-769,缺血心肌的代谢改变,游离脂肪酸有氧氧化加强,不同代谢治疗药物的作用机制,Eur Heart J Supplements,1999,(1):29;Heart J,1999,(suppl 1):22;Eur Heart J,1999,1(suppl 0):1;Current Pharmaceutical Design,2009,15,841-849,环磷腺苷及衍生物,激活心肌代谢过程关键酶，直接增加心肌能量代谢供能,目 录,缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续,作用特点,二丁酰环磷腺苷钙在体内通过转化
8、为环磷腺苷起作用环磷腺苷是细胞重要的第二信使，同时是重要的能量代谢药物,第二信使,第一信使：细胞外的信号分子。第二信使：细胞内的信号分子。种类：cAMP（环磷腺苷）cGMP（环磷鸟苷）DAG（1,2-二酰甘油）IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）Ca2+作用：能转递多种细胞外的不同信息，将获得的信息增强，分化，整合并传递给效应器，调节大量不同的生理生化过程。,激活PKA（蛋白激酶A）,激活PKG（蛋白激酶G）,激活 Ca2+通道,依赖Ca2+激活蛋白激酶C（PKC）,直接与相应蛋白结合；通过结合钙调蛋白(CaM)，间接激活Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶,cAMP作用简图,cAMP,PKA(有活性)
9、,底物(无活性),PKA(无活性),底物(有活性),ATP,细胞膜,细胞核,AC,细胞功能改变,受体,激素,PKA：蛋白激酶AAC：腺苷酸环化酶,G蛋白,环磷腺苷对（心肌）细胞及血管的影响,心肌细胞cAMP水平升高可激活多种蛋白激酶，使肌浆网上的L型钙通道磷酸化，钙内流增加，使心肌收缩力量加大；当胞内钙离子升高到一定水平后PDE被激活，促使cAMP的降解增加，心肌纤维舒张。血管中，通过依赖cAMP的蛋白激酶使轻链激酶磷酸化，从而降低结合钙离子的能力，平滑肌处于舒张状态，血管扩张。,环磷腺苷对心肌耗氧量的影响,cAMP拮抗儿茶酚胺，减少神经末梢去甲肾上腺素的释放，终止室上性心律失常以及触发活动和
10、自律性增加所致的室性心律失常，抑制窦房结、房室结自律性、传导性，减慢心率，降低心肌耗氧。,cAMP直接刺激氧化磷酸化，干预能量及物质代谢,外源cAMP直接上调氧化磷酸化酶活性，提供能量及促进磷脂、核酸、蛋白质合成代谢，从而营养、活化细胞，促进病理状态下的细胞修复与再生。,对细胞膜渗透性差，不宜透过细胞膜-起效慢,cAMP不足,在细胞内极易被磷酸二酯酶（PDE）降解-作用时间短,环磷腺苷（cAMP）,力素-注射用二丁酰环磷腺苷钙,二丁酰环磷腺苷钙,二丁酰环磷腺苷钙,优势一：起效迅速,增加药物脂溶性，对细胞膜渗透性更强,起效迅速,丁酰基,优势二：作用持久,分子量增加140.2，对抗PDE降解,作用
11、持久,丁酰基,优势三：效力强大,钙离子,效力强大,增强心肌收缩力,激活,PKC,Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶,激活,直接,力素临床应用广泛,Natl Med J China,July 8,2008,88(26):1806-1810.,力素临床应用广泛,目 录,缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续,二丁酰环磷腺酐钙治疗冠心病的疗效,冠心病心绞痛92例，治疗组48例，治疗组给于5%葡萄糖250ml+二丁酰环磷腺昔钙注射液20mg，qd，iv对照组44例,5%葡萄糖250ml+心血通6ml，QD,IV疗程2周,心血管
12、康复医学杂志，2006，15（3）273,二丁酰环磷腺酐钙治疗冠心病的疗效,心血管康复医学杂志，2006，15（3）273,二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察,106例2005年1O月一2007年4月住院病人，符合1980年WHOISFC扩张型心肌病诊断标准，其中男68例，女38例，平均年龄36(1664)岁,临床军医杂志2008年2月第36卷第1期-69,二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察,治疗组53例，对照组53例对照组给予抗心力衰竭常规处理(包括应用血管转换酶抑制剂、利尿剂、洋地黄、血管扩张剂、B受体阻滞剂)。治疗组在对照组治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙4
13、0 mg加人5葡萄糖液100 ml中静脉滴注，1次d，疗程14 d，一般2个疗程。,二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察,(1)每天观察患者临床表现和体征：胸闷气促，静息心率，肺部哕音，肝脏大小，下肢水肿等情况。(2)两组患者在治疗前后均行X线心脏片、心脏超声检查，记录X 线心胸比、左室收缩和舒张末径(LVESd和LVEDd)、左室射血分数(LVEF)的变化，进行6 min步行试验。,二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察,临床显效：心功能改善级以上，肺部哕音消失，下肢浮肿消退，肝脏回缩正常。临床有效：心功能改善I级以上，肺部哕音明显减少，下肢浮肿减轻，肝脏明显回缩,
14、二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察,两组患者临床疗效的比较治疗组：显效36例，有效13例，无效4例，总有效率925。对照组：显效24例，有效l6例，无效l3例，总有效率755。两组临床疗效比较差异有统计学意义(P005)。,二丁酰环磷腺苷钙对冠心病心衰患者左心室泵功能的影响,住院冠心病合并心衰患者80例，冠心病均符合WHO诊断标准，心功能为 级(NYHA)试验组缓慢静脉推注二丁酰环磷腺苷钙20 rng，2次d，常规给予血小板抑制剂、抗凝剂、钙拮抗剂、利尿剂、硝酸酯类和血管紧张素转换酶抑制剂等药物治疗。心衰对照组未用二丁酰环磷腺苷钙，其余药物同试验组，疗程均为15 d。,医学文选2005年，24（2）-163,二丁酰环磷腺苷钙对冠心病心衰患者左心室泵功能的影响,二丁酰环磷腺苷钙对冠心病心衰患者左心室泵功能的影响,总 结,心肌缺血是一种代谢性疾病，需要用理想的“代谢方案治疗”,谢 谢！,
