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1、第九章 流感病毒,传染性强，传播速度快；引起的并发症严重；全球每年流感病例为6亿12亿，重症流感的病死率为810；人感染高致病性禽流感，死亡率60%；容易变异，人群缺乏持久免疫力。,20世纪5次大流行：1900、1918、1957、1968、1977,1918-1919第一次世界大战期间，发生一次大流行，当时全世界20亿人口，10亿被感染死亡人数2000万，超过一战中死亡人数的总和,1,2,4,3,5,6,7,8,PB2,PB1,RNA,M2,M1,分节段的(-)ssRNA核蛋白（NP)3种RNA多聚酶(PA,PB1,PB2),PA,RNA多聚酶,核糖核蛋白（RNP）,NP,基质蛋白：M1,M
2、2,包膜蛋白,内层,中层,外层,一、分类,1、型 根据核蛋白（NP）和基质蛋白（MA）抗原性的不同，分A、B和C 3型，或称甲、乙、丙3型。,甲型（A)：易变异，常可造成大流行。宿主：多种动物、人。根据HA和NA抗原性的不同，再区分若干亚型：H1H16,N1N9乙型（B)：变异小，造成局部爆发。感染人和猪丙型（C)：不易变异，主要侵犯婴幼儿。只感染人,2、亚型 A型流感病毒根据血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同进一步分成亚型。禽流感病毒的HA有16个亚型（H1-H14），NA有9个亚型（N1-N9）。,二、病毒的性质,形态 典型的流感病毒粒子呈球状，直径80120nm，平均为100nm。
3、病毒体有多形性，新分离的毒株通常为丝形，长短不一，长的可达数微米。,2.基因组：A、B两型流感病毒由8个节段的单股负链RNA组成 C型流感病毒基因组由7个RNA节段组成。流感病毒RNA总分子量为5.91066.3 106，甲、乙、丙流感病毒基因组的大小和碱基组成不尽相同，AU：GC比率甲型为1.25，乙型为1.42，丙型为1.46。,3.病毒体表面结构,1）HA糖蛋白 HA内有4个抗原位点，这些位点中个别氨基酸的改变可引起病毒抗原性的微小改变，即发生抗原性漂移。,HA的生物学活性：1）是病毒的吸附蛋白；2）与病毒的侵入过程有关。病毒以膜融合方式进入细胞需要HA的水解；3）有血细胞凝集活性；4）
4、是病毒表面的主要抗原，诱生中和抗体和细胞免疫反应，决定病毒的亚型。,血凝素HA的作用,鸡红细胞,糖蛋白受体,HA,红细胞凝集,+,抗体,血凝抑制,现象,现象,实验,2）NA糖蛋白,完整的NA糖蛋白为蘑菇状，由48.5nm的头部和410nm的柄组成，单一的寡糖链可决定病毒的亚型。作用：1)可水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰基神经氨酸。2)病毒在细胞表面成熟时，NA可以移去细胞膜出芽点上的神经氨酸酶，有利于病毒粒子的成熟和释放。3)具有免疫原性，能诱发相应的抗体,HA和NA的关系,HA结合唾液酸,NA水解唾液酸,病毒与受体结合，进入细胞,病毒释放,3)抗原性,流感病毒的主要抗原成分有NP
5、、MA、HA和NA。NP、MA具有型特异性，相应抗体对病毒感染无保护力。HA、NA是种特异性抗原，HA能使动物产生中和抗体，对机体有保护作用；NA抗体不能中和病毒，但能减少病毒增殖，改变病程。,抗原漂移（antigenic drift)：由于基因组自发的点突变引起小幅度的变异，当氨基酸的改变积累到一定程度或突变氨基酸正好使抗原决定簇改变，则引起抗原性的变异。,抗原变异幅度小，属于量变，中小型流行，每年有发生。,变异机理：编码血凝素基因发生一系列点突变，（某一核苷酸的碱基发生改变）导致氨基酸序列改变。,抗原漂移,抗原转变（antigenic shift)：由于突变幅度较大，导致产生新的亚型，这种
6、变异称为抗原转变。,变异幅度大，质变，大流行。每10-40年出现一次。,变异机理：基因重组(交换核酸片断）,人肺细胞,人流感病毒,鸡流感病毒,新病毒株,甲型流感病毒抗原转变与流行年代,近年来流行型别：H3N2、H1N1,三、病毒的复制,流感病毒的复制过程,四、理化特性,抵抗力不强；56 30min，灭活；对干燥、日光、紫外线敏感；室温下感染性很快消失；乙醚、甲醛等敏感；酸性条件下更易灭活；但在-70或冷冻干燥后活性可长期保存。,（一）传染源、传播方式、潜伏期,传染源Source 急性感染者 传播方式Spread 飞沫或污染物 潜伏期Incubation 1-3 days.,五、致病性,(二)流
7、感病毒的致病机制,局部炎症,呼吸道局部感染,不引起病毒血症,（三）常见症状,全身症状：发热fever、头痛headache，肌肉酸痛myalgia（重）上炎：鼻塞、咽痛、咳嗽（轻）,致病性,（四）并发症,1.肺炎（合并细菌感染，常见的有肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等）2.其他病毒的双重感染,eg.Adenovirus（腺病毒）,常发生于老年人、儿童、心肺功能异常者,（五）免疫性：感染后获得对同型V免疫力,六.微生物学检查法,1.快速诊断检测病毒抗原：取材：鼻粘膜，呼吸道脱落上皮细胞免疫荧光法、ELISA检测核酸：RT-PCR,2.血清学 急性期，恢复期双份血清检测抗体效价，如果后者比前者升高4倍以
8、上，可作出诊断。,3.病毒分离鉴定取急性期患者咽嗽液或鼻咽拭子，加抗生素处理后，放冰瓶内送实验室接种鸡胚接种培养细胞,七、预防与治疗,1、建立流感检测站，及时发现与隔离病人2、预防接种亚单位疫苗，70%protection.,抗流感病毒药物,金刚烷胺：M2阻滞剂奥司米韦：可以抑制神经氨酸酶活性。干扰素中药：清热解毒板蓝根、大青叶、连翘、鱼腥草，等,抗流感新药“达菲”,八角大肠杆菌+炸药,莽草酸,30：1,葡萄糖,“达菲”成分中竟包含一种可爆炸物质、一种中国调味料以及一种无害的大肠杆菌。,八、兽医临床上常见的流感病毒,（一）禽流感,1.分类地位：正粘病毒科/甲型流感病毒属。,2.禽流感病毒一般特
9、性,球形，直径为80120nm，但也常有同样直径的丝状形式，长短不一；单股负股RNA，分8节段；螺旋对称核衣壳。有囊膜，表面有1012nm的纤突（H and N）；H和N是囊膜表面的主要糖蛋白；具有型特异性和多变性，在病毒感染过程中起着重要作用。H决定病毒的致病性，能诱发感染宿主产生具有保护作用的中和抗体；N诱发的抗体无中和作用,但可减少病毒增殖；高致病性毒株主要是H5和H7。,3.禽流感病毒的培养,常用：鸡胚（初次羊膜腔、适应后尿囊腔）及细胞培养（鸡胚成纤维细胞、原代猴肾细胞、MDCK、Vero)；有些毒株在鸽或其他细胞中培养后，对鸡的毒力减弱。,4、禽流感病毒来源及传播,水禽是禽流感病毒的
10、主要贮藏库,水禽一般呈亚临床感染;将水禽与家禽混合饲养非常容易将病毒引入家禽;散养;使用不能防止野鸟进入的禽舍;存在多种禽鸟的市场也可能是病毒的主要来源.猪是不同病毒基因重配的“混合器”或活载体,是“禽-猪-人”种间传播链中的中间宿主,水禽和野生鸟类、鸥类,活禽市场,猪混合器,主要来自野生禽类（尤其是野生水禽）、受感染的家禽以及观赏鸟等。,禽流感的传播,可在感染的鸟类和禽群中持续存在数月 有多种传播途径 可通过污染的衣服、鞋、设施及鸟笼等传播,5.禽流感病毒的致病性,引起各种类型的禽流感（Avian influenza，AI)。高致病性禽流感又称：真性鸡瘟、欧洲鸡瘟；OIE A类传染病，严重危
11、害养禽业。,6.禽流感病毒的诊断,病毒的分离与鉴定 采取病禽的呼吸道渗出物或器官组织，制成悬液，离心沉淀或过滤以去除组织碎屑；无菌悬液尿囊腔接种1011日龄鸡胚，35-37中培养。取鸡胚的尿囊液,以HA试验和HI试验鉴定病毒。血清学试验：禽流感病毒抗体的检测，这种抗体在感染后7d便可被检测出来。用于血清学检查的方法有：HI试验（检测抗H抗体）、双向免疫扩散试验（检测抗NP抗体）、病毒中和试验、神经氨酸酶抑制试验、ELISA（酶联免疫吸附试验）以及琼脂扩散试验(AGP)等。通常是采取发病初期和康复期(发病后1428d)的血清检测，若康复期血清抗体比发病初期升高倍以上，则可证实禽流感的发生。,分子
12、生物学诊断,RT-PCR 和Realtime RT-PCR荧光RT-PCR、RT-PCR-ELISA依赖核酸序列的扩增技术(NASBA)环介导的等温扩增技术(LAMP)基因芯片技术,7.预防与控制,（二）猪流感病毒（Swine influenza virus，SIV）,（1）分类地位：正粘病毒科/甲型流感病毒属（2）血清型：主要有H1N1、H3N2；近年来，从猪体内还分离到丙型流行性感冒病毒，但对猪不致病。（3）抵抗力：流感病毒存在于病猪和带毒猪的呼吸道分泌物中，对热和日光的抵抗力不强，一般消毒药敏感。,（4）致病性：致猪的急性呼吸器官传染病猪流行性感冒。（5）微生物学检查：用灭菌的棉拭子采取鼻腔分泌物，放入适量生理盐水中洗涮，再加青霉素、链霉素处理；尿囊腔或羊膜腔接种1012日龄鸡胚，35-377296h，收集尿囊液和羊膜腔液，以HA和HI试验鉴定病毒。,思考题,1.名词解释：抗原漂移、抗原转换；2.叙述流感病毒的复制周期；3.流感病毒疫苗为什么每年都要接种，试叙其机制。,
