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1、糖皮质激素与皮肤病,上海长征医院皮肤科,温 海,主要内容,糖皮质激素的发展史糖皮质激素的结构糖皮质激素的作用糖皮质激素的应用糖皮质激素的副作用糖皮质激素应用展望,？,历史回顾,1950年Hench发现激素作用及毒性获诺贝尔医学奖1951年,Sulzberger等首次用于炎症性皮肤病1952年，Sulzberger和Witten首次外用氢化可的松治疗湿疹1961年,Reichling&Kligman 首先采用隔日口服激素治疗某些皮肤病 1982年 Johnson和Lazarus首次用冲击疗法治疗坏疽性脓皮病,皮质类固醇激素名称的由来,皮质是指肾上腺皮质束状带,类固醇是因它们是由胆固醇演变而来,糖
2、皮质激素的基本结构,可的松,氢化可的松,胆固醇基本的四环结构,临床常用激素的化学结构,改变分子结构与功能变化,代谢与功能的关系,泼尼松需经肝脏的11-羟基化才产生具活性的泼尼松龙。有严重肝病者最好直接使用甲基泼尼松龙 与盐皮质激素的关系：可的松和氢化可的松都有明显的盐皮质激素作用泼尼松和泼尼松龙也有轻微的盐皮质激素作用甲基泼尼松龙则无盐皮质激素作用需要去除盐皮质激素影响时，最好选则甲基泼尼松龙,糖皮质激素分泌的调节,HPA轴抑制,应用激素超过生理剂量4周即可出现肾上腺抑制，高剂量时发生得更早早晨单次给药可将这种影响最小化隔晨使用中效药物影响则可以更小外源性激素摄入影响到整个HPA轴下丘脑首先被
3、抑制，最快恢复肾上腺是最后被抑制的，恢复也最慢高剂量治疗数月后，ACTH在数月内不能回复到正常水平，肾上腺完全恢复、血清可的松水平正常可能需更长时间，有时达1年,HPA轴抑制的检测,早晨血清可的松水平低于10mg/100 dl 提示HPA 轴基础功能受损ACTH兴奋试验可用于单独检测肾上腺功能方法：注射250mg ACTH后30分钟和60分钟时检测血清可的松水平如需更详细地检测HPA 轴或肾上腺的应激反应可用促肾上腺皮质激素-释放因子试验、胰岛素低血糖试验等,糖皮质激素分泌的节律,肾上腺每天生成约2030mg可的松,糖皮质激素的吸收,口服糖皮质激素在空肠内被吸收 3090分钟后达血浆峰值与食物
4、一起摄入不减少药物吸收但可延缓吸收过程,激素毒性增加的原因,外源性糖皮质激素,内源性糖皮质激素,血浆蛋白,皮质类固醇结合球蛋白,肝脏产生,药物的毒性增加,游离类固醇激素增多,肝功受损,糖皮质激素作用的分子机制,NF-B是重要转录活化因子，诱导不同细胞因子、粘附分子、炎症酶和生长因子等许多基因的转录，促发慢性炎症；激素增强 IB基因(NF-B抑制剂)转录,激素生物学活性,激素生物学活性的界定短效激素-作用812小时中效激素-作用2436小时长效激素-作用大于48小时激素生物学活性界定的依据单剂量给予特定激素后对垂体腺分泌ACTH抑制的时间激素生物学活性界定的意义对于选择隔日治疗的药物具有极大意义
5、隔日治疗的药物通常选择中效避免选用长效药物的原因在于这类药物使HPA轴没有恢复时间,激素的药理学,激素的使用方法-肌肉注射,适应症:控制急性皮肤病优点：容易管理；依从性好；药物可从“库储存”中稳定释放缺点：注射未达肌肉可出现局部脂肪萎缩或无菌性脓肿重症药疹等危重皮肤病肌肉给药不能尽快控制病情注意事项：长效激素肌注每年不应大于4-6次医生不能认为治疗间歇就相对安全了，实际上用药间歇也影响HPA轴恢复,激素的使用方法-静脉和冲击疗法,适应症和用法：危及生命的皮肤病，必需采取静脉给药紧急的疾病每日甲基泼尼松龙总剂量在2mg/kg以上，每68小时分次给药某些严重的皮肤病可采用冲击治疗具体用法：甲基泼尼
6、松龙每日0.51g，2小时内输完，共用15天,冲击疗法的注意事项,一般住院病人用，必要时心电监护，以防心律失常以及罕见的猝死低钾是心脏副反应可能诱因，治疗期间静脉补钾可防止副反应发生门诊病人应用，输注速度应缓慢（2小时以上）常可预防心脏副反应多数情况下，冲击治疗后应继以维持剂量冲击治疗对严重的皮肤病疗效显著，但对后续维持治疗剂量的减少没有帮助,心电监护低钾心电图,激素的使用方法-皮损注射,该方法的优点：直接送药物入皮损部位-疗效快绕过厚厚的角质屏障-避免表皮萎缩病变区域药物浓度高-疗效持久适应症与用法：外用治疗疗效不佳，系统治疗最好避用的局限性皮肤病选择合适的针头将药物注射于皮损内,激素的使用
7、方法-外用,外用激素分级是根据血管收缩实验以及临床双盲试验结果而来基质很大程度上影响特定激素的透皮吸收和疗效一些药物，品牌制剂效力可能强于一般制剂在剂型替换时，医生应从药物的剂型、效力、品牌等综合考虑,激素的效价与效力,激素的效价(potency)指各种激素在体外作皮肤苍白实验，即血管收缩试验，所显示的缩血管作用强度激素的效力(efficacy)指激素在临床应用中显示的抗炎作用强度,效价高的激素效力高，副作用发生率也较高外用激素的效力还与甾体结合（盐或酯）有关，不同的盐或酯使激素皮肤穿透力不同，因此，效价与效力不再成正比临床效力还与载体（基质）有关；良好的基质具有较强的穿透角质层能力，可提高外
8、用激素的效力,激素效价与效力的关系,激素的相对效价及等效剂量,相对强度 抗炎等效剂量 抗炎作用 钠潴留作用(mg)氢化可的松 1.0 1 20可的松 0.8 0.8 25泼尼松 4 0.8 5氢化泼尼松 4 0.8 5 甲基氢化泼尼松 5 0.5 4 氟氢可的松 10 125-去炎松 5 很小 4地塞米松 25 很小 0.75倍他米松 25 很小 0.75,药 物,评估外用激素疗效的方法,血管收缩试验(Mikenzie-stoughton,1962)不同浓度的药物涂用16h后观察皮肤变白程度激光多普勒技术测定血流量血管收缩能力大，则临床抗炎效力强体外成纤维细胞抑制试验对人类表皮的抗有丝分裂作用
9、,外用皮质类固醇强度分级,摘自国外医学皮肤性病学分册 1997，23（1）：22,外用皮质激素治疗指数,疗效评价（过去）-测定其抗炎能力的大小；血管收缩试验-皮肤变白试验；血管收缩能力强 临床抗炎能力强综合治疗指数（目前）：疗效与不良反应的比值 治疗21天后症状改善75-100%的病人数治疗指数=HPA轴受抑制的病人数,X100%,从临床与安全性两方面进行综合评价(效益-风险比)能反映临床实际情况，但剂型及赋形剂可影响其结果,常用激素的治疗指数,外用激素的药代动力学,激素经皮肤吸收在体内代谢途径与全身应用 激素一样，在肝脏代谢，经肾脏排泄 外用激素体内药代动力学意义并不大，而吸收 的量却很有意
10、义，吸收量小，全身副作用就少，吸收量越大，副作用就越多,不同部位激素吸收系数,试验药：0.1%氢化可的松,身体部位阴囊、脸、腋、头皮的皮肤通透性前臂 药物浓度越高，穿透力越强用药方法基质与封包基质可增加药物穿透皮肤外层的能力封包尤其可使药物的吸收达到最大表皮的完整破损皮肤、病变皮肤的吸收会增加,激素局部吸收的影响因素,外用糖皮质激素选择原则,首先根据皮损的严重度、位置和范围选择所需药物面部和身体皱褶部位，避免使用强效和超强效激素以免引起表皮萎缩和面部的激素依赖性皮炎根据皮损类型选择合适基质如需要水合作用还是干性作用溶液和霜剂适用于面部软膏适用于干性皮损；凝胶适用于多毛部位,外用激素禁忌症,对激
11、素过敏症皮肤细菌感染（不加用抗生素时）病毒性疾病（如水痘）皮肤结核等,短期使用激素,一般短期使用激素治疗自限性及急性皮肤病非常安全（是指3周以内的治疗）短期系统激素治疗最常见的副反应:情绪改变、神经过敏、高血糖、痤疮样皮损、胃肠道不耐受、感染增加、食欲增强、失眠、闭经、水钠滁留、体重增加、影响伤口愈合、,长期使用激素,长期超生理剂量激素治疗可出现许多严重不良反应（指疗程4周或更长）大多数情况，副反应与剂量相关女性副反应风险大于男性由于代谢慢、糖皮质激素的清除次于雌激素绝经后妇女更易罹骨质疏松症生理活动下降的老年人同样风险较大,泼尼松减量原则,减量频率依据皮肤病类型、严重程度和肾上腺功能恢复状况
12、而定：原则：总剂量大于60mg/day-每次20mg一减在30 60mg/day-每次10mg一减在30mg生理剂量间-每5mg一减一旦达到57.5mg/day-每次1mg一减,激素隔晨转换方法,天数,5,6,7,8,9,4,3,2,1,30mg,25mg,35mg,10mg,45mg,15mg,40mg,20mg,50mg,天数,14,15,16,17,18,13,12,11,10,5mg,55mg,休息,60mg,休息,60mg,休息,60mg,休息,每天30mg过渡到隔日疗法,激素和中性粒细胞,加速骨髓释放中性粒细胞入血中性粒细胞在循环中增多但体内总数并不增加中性粒细胞虽从骨髓释至血循环
13、，仍被禁止移至组织中的感染部位中性粒细胞在炎症部位的减少可能与内皮细胞粘附分子表达和化学吸引剂受抑制有关中性粒细胞吞噬作用和杀菌功能不受药理学剂量激素的影响,激素和淋巴细胞,激素治疗可引起短暂的淋巴细胞减少可能是通过改变粘附分子表达使全部T淋巴细胞亚群至淋巴“库”辅助、抑制和细胞毒T淋巴细胞亚群的增值和功能均受抑制，辅助T淋巴细胞受影响更大抑制B淋巴细胞功能需高剂量激素冲击治疗是通过高剂量激素抑制B淋巴细胞产生抗体，达到治疗目的,激素和其它细胞,激素可以使循环中嗜酸性细胞减少原因是直接减少细胞从骨髓的释放和增加凋亡而致激素抑制树枝状细胞递呈抗原至T淋巴细胞激素治疗后红细胞破环减少，与自血溶血减
14、少和吞噬红细胞减少均有关,激素应用的注意事项（一）,泼尼松是短程或长期治疗常选用的中效激素口服泼尼松最好早间单次给药，减少HPA轴抑制初始分次给药者，应尽快改成早间单次给药医生必需清楚分次给药的效力与毒性成正比泼尼松和甲基泼尼松龙也可用隔日早晨疗法，使得HPA轴在给药休息日后12小时内恢复,激素应用的注意事项（二）,长期用药时，可加用激素样作用药物，以便控制病情和及时撤除激素短期治疗时，不需逐渐减量，长期治疗则很重要为减少盐皮质激素样作用，可选用甲基泼尼松龙激素减量时，常用隔日早晨方法以促进HPA轴恢复激素撤退综合症的症状包括关节疼痛、肌肉痛、情绪变化、疲劳、头痛以及胃肠道症状出现此综合症时，
15、建议返回原有剂量并更小心地减量,激素应用的注意事项（三）,儿童和青少年长期激素治疗也会发生骨质疏松儿童还会出现短暂性生长迟缓、出现膨胀纹系统性红斑狼疮(SLE)无菌性骨坏死发生率高风湿性关节炎患者的骨质疏松症较多见肌炎患者长期使用激素治疗后有肌萎缩倾向,激素应用的注意事项（四）,肝病及酒精中毒者有激素代谢障碍和脂肪代谢异常，可引起血清甘油三酯水平升高低白蛋白血症患者体内游离的外源性激素水平较高，因此，更易发生副反应吸烟和大量饮酒大大增加了骨质疏松症、消化道溃疡及一些主要副反应的风险隔日早晨给药方法不能减少骨质疏松症和白内障副反应发生,激素与骨质疏松症,骨质疏松症是长期应用激素最常见的副反应无预
16、防措施者，骨质疏松症发生率3050%脱钙常发生治疗初的6-12个月，以后减慢绝经后妇女（治疗前骨质较低）发生骨折风险最高椎骨、肋骨（代谢周转率是长骨8倍）更易发生脱钙,骨质疏松症的症状,早期没有症状，病情进一步发展会引起骨痛、骨折及椎体压缩骨折,骨质疏松症的诊断,常规X片能发现椎体压缩骨折，对骨质疏松症则不能发现，直至2060%骨质丢失目前检测骨质疏松症最好的方法是：双能x线骨密度吸收测量法（DEXA）进行骨密度定量，该法具有准确、可重复性及低辐射等优点长期激素治疗患者，需作髋关节和腰椎基线DEXA检查，以后每年在同一部位至少重复检查一次T值在1和2.5之间为骨质疏松；小于 2.5为骨质疏松症
17、,骨质疏松症的预防,建议：戒烟，限制酒精和咖啡因的摄入无肾结石症等禁忌症，可补充钙1.5g/day，同时摄入维生素 D 800IU/day建议：每36个月检查一次24小时尿钙，大于300mg，加用噻嗪类利尿剂绝经后女性、65岁以上男性、DEXA检查T值低于 1或 1.5者，可用二磷酸盐治疗,激素与骨坏死,是激素治疗的并发症之一，在肾移植受体以及伴 SLE、脂质代谢改变、脂肪肝或酒精中毒者发生率较高活动时局部骨痛是骨坏死常见的初始症状，最后发展成休息时也疼痛，需止痛剂才能减轻股骨近端最常受累，股骨远端和肱骨头也可累及发展成骨坏死者最少已用激素治疗612个月,骨坏死的可能机制,其机制还未完全清楚，
18、可能是继发于脂肪细胞扩大的骨内高压危及末梢细小动脉。一些研究者认为来源于肝的脂肪沉积或血清甘油三酯脂肪栓子，引起动脉栓塞致继发性梗死,骨坏死的诊断与治疗,骨痛开始后6个月骨坏死的X线表现不一定出现建议早期MRI（特异和敏感的检查）确立诊断早期保守治疗措施包括预防创伤、休息和使用拐杖改变身体承重等髋关节保护措施包括髓芯减压以减轻骨内高压，带血管的腓骨移植或电刺激等 最终全关节置换可能不可避免,激素与生长发育,生长发育抑制所需的激素量并不比生理剂量多许多隔晨治疗可减轻但不能完全消除这个作用 吸入性或广泛外用治疗也可能引起生长抑制，但较罕见儿童生长发育陡增期（2岁前和青春期）给药影响更大激素造成生长
19、发育延迟的机制很多，包括干扰氮和矿物质的保存抑制胶原和蛋白质合成、减弱生长激素的效力等生长发育监测须每36个月一次，必要时，用生长激素,激素与白内障,激素的总剂量和疗程是白内障形成最重要的因素小量(10mg/天泼尼松)使用1年的患者即可出现白内障隔晨治疗不能减少白内障发生，但持续用药危险更大尽管存在个体易感性，儿童危险性最高减量或停止治疗后白内障的进程仍可能持续建议每612个月作一次眼科检查,白内障,激素引起的青光眼,激素与血糖,酮症酸中毒罕见大多数患者在停止激素治疗后数月血糖可恢复许多患者原用口服降糖药物需更换为胰岛素治疗。因为激素引起相对的胰岛素抵抗，故胰岛素剂量必需增加,激素与其他代谢,
20、其他影响包括：高脂血症,甘油三酯升高最常见体重增加伴脂肪重新分布与高剂量治疗相关的低钾性碱中毒以及少有发生的低钙血症,激素与高血压,激素治疗最初2周内极 少影响血压外源性激素治疗有20%的患者引起高血压发生的原因可能与血管 收缩、钠潴留及血管内 容量扩张有关,激素与消化道溃疡,激素治疗与消化道溃疡的相关性存在争议当使用激素的患者确实发生溃疡病变时，胃部发生率高于十二指肠，伴有轻微疼痛，发生出血或穿孔的几率更高与激素掩盖炎症症状体征及抑制伤口愈合的作用有关，溃疡发生的可能机制与粘液产生和黏膜细胞的更新减少有关激素随同食物口服及使用H2受体拮抗剂，可减低出现消化道溃疡的可能性,激素与感染（一）,激
21、素治疗的患者对各种微生物易感性增加皮肤葡萄球菌及浅部真菌感染非常常见发热和炎症常见症状被掩盖，因此，激素治疗者感染的早期诊断变得困难隔晨治疗和低于10mg/day 泼尼松剂量可显著降低机会性感染长期激素治疗者肺结核再活动一直被关注，但这种危险性可能比原先认为的要小。如必要，治疗前先作皮肤结核菌素试验,激素与感染（二）,小于20mg/day泼尼松治疗剂量，患者免疫抗体反应正常但激素治疗中的儿童禁止使用任何活的病毒疫苗。文献报道，与天然获得性水痘相关的并发症显著上升,真菌感染,肺部感染,激素与孕娠（一）,啮齿动物怀孕早期给大剂量激素后，（新生儿）颚裂发生率增高；因此，怀孕前三个月用药安全性存在争议
22、然而，临床及临床研究发现激素对人类影响最小母体含有一种胎盘酶（2型11-羟类固醇脱氢酶）可灭活大部分进入胎儿循环的泼尼松这种酶限制氟化激素（如倍它米松和地塞米松）的代谢，因而这些药物使用后可大量到达胎儿用中到高剂量激素的孕妇有血压轻度增高的危险，可间接引起胎儿较小及葡萄糖不耐受,激素与孕娠（二）,临近分娩时大剂量使用激素，偶尔可发生胎儿HPA 轴抑制，引起新生儿假性阿狄森病此外，激素可分泌至母亲乳汁中，美国小儿科学会认为泼尼松治疗与哺乳不矛盾，但最好还是在给药后4小时哺乳非妊娠妇女治疗可出现闭经，多发生于肌肉给药激素治疗未发现损伤女性生育，男性已有精子数量减少的报道,激素与神经精神症状（一）,
23、情绪变化、神经过敏和失眠是与激素剂量相关的常见副反应，消沉和疲劳常出现在激素减量过程中原有精神错乱性疾病史者常发生精神病，与剂量相关判断“狼疮脑”还是激素所致有时很难由激素引起，减量症状会改善，前者则不变或恶化假性脑瘤是高剂量或长期激素治疗可能的并发症表现为头痛、恶心、呕吐、视觉改变和视乳头水肿最常在快速减量或停药后发生，建议返回原先剂量并更缓慢减量，此症状可逆，但有潜在的失明可能,激素与神经精神症状（二）,有癫痫倾向的高剂量激素治疗者可癫痫发作，少见的包括脑电图改变、震颤增强和周围神经病变等建议：咨询神经精神科医师，给予相应药物治疗,癫痫患者的脑电图,激素对皮肤的影响,系统性和外用激素对患者
24、皮肤的影响较多包括紫癜、微血管扩张、萎缩、条纹、痤疮样或酒糟鼻样皮疹以及“红脸系统性激素使用的皮肤副作用还包括多毛症、秃发、色素沉着过度、黑棘皮病、伤口愈合变慢等,激素引起的痤疮,激素引起的多毛,激素依赖性皮炎,激素引起的痤疮,激素与其他药物相互作用（一）,苯妥英钠、苯巴比妥和利福平会大大加快激素的清除，因而使用上述药物时泼尼松的量要增加。与肝酶抑制剂，如酮康唑同用则应减少泼尼松用量一项研究显示：泼尼松和酮康唑同时应用，泼尼松水平较单独给药时升高了50%雌激素能增强激素效力，使用雌激素者激素应减少用量由于两种药物的蛋白结合特点相似以及代谢相似,激素与其他药物相互作用（二）,糖皮质激素还可改变其它药物的动力学激素可提高肾脏对水杨酸盐的清除率，故所需剂量提高；有报道激素减量或停用后水杨酸盐的水平大大提高激素还削弱胡萝卜素向维生素 A的转化，使用-胡萝卜素同时用激素的患者可发生胡萝卜素血症,外用激素的展望,过去50年，主要发展更强的配方，不良反应关注较少目前，新药研究的重点是更注重药物的安全性发展方向：修饰皮质类固醇分子结构，合成新的衍生物；设计最佳基质减少副作用研究：将激素包被在脂质体内，使之缓慢地被皮肤吸收合并使用维生素D3类似物，以减少激素局部副作用,谢 谢！,
