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1、第三章 灭菌制剂 与无菌制剂,第三章 灭菌制剂与无菌制剂第一节 概述 基本概念：灭菌：用物理和化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和牙孢的手段。灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和牙孢的方法和技术。无菌：指在任一指定物体、介质或环境中不得存在任何活的微生物。无菌操作法：指在整个操作过程中使产品避免微生物污染的一种操作方法和控制技术。防腐：指用物理和化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦称抑菌。消毒：用物理和化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类1.定义 灭菌制剂：系指采用物理和化学方法杀灭或除去所
2、有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和牙孢的一类药物制剂。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类2.分类注射用制剂：注射剂、输液、粉针等眼用制剂：滴眼剂，眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂 植入型制剂：植入片创面用制剂：烧伤、外伤用溶液、软膏剂、气雾剂手术用制剂：止血海棉剂,干热灭菌法 热灭菌法 湿热灭菌法 物理灭菌法 射线灭菌法 滤过除菌法灭菌法 化学灭菌法 气体灭菌法 化学药剂杀菌法 无菌操作法,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节
3、 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术1.热灭菌法干热灭菌法（干燥环境）火焰灭菌法：火焰直接烧灼灭菌的方法。特点：迅速、可靠、简便。适于耐火焰的材质，不适于药物。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术1.热灭菌法干热灭菌法（干燥环境）干热空气灭菌法：高温干热空气灭菌的方法。本法热穿透力差，温度不均匀。适于耐高温的制品及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品。不适于橡胶、塑料及大部分药品。灭菌条件：135145，需35小时 160170，需24小时 170180，需1小时以上 250 需45分钟以上,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、
4、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术 1.热灭菌法 湿热灭菌法 系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，热穿透力强，容易使细菌蛋白变性或凝固，灭菌效率比干热法高。热压灭菌法：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌最可靠，杀灭所有细菌繁殖体和芽胞。制剂生产中应用最广泛的一种灭菌法,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术1.热灭菌法（2）湿热灭菌法 热压灭菌法：卧式热压灭菌柜 条件：116；压力：67kPa；时间：40分钟 121；压力：97kPa；时间：30分钟 126；压力：139kPa 时间：15分钟 适于耐高温、耐高压蒸气的药物制剂
5、、玻璃容器、金属制品、膜滤过器等。,影响湿热灭菌的主要因素：微生物种类和数量：耐热、耐压：芽胞繁殖体衰老体 数量越少所需灭菌时间越短。蒸气性质：饱和蒸气热量高，穿透力大，灭菌效率高；湿饱和蒸气含有水分，含热量低，穿透力较差；过热蒸气温度高，但穿透力差，灭菌效率低。药物性质与灭菌时间：温度高时间长，药物分解多，在保证灭菌前提下降低温度或缩短时间。介质性质：中性环境微生物的耐热性最强，碱性次之，酸性不利于生长。制剂中含营养物质：糖、蛋白质等，增强细菌耐热性。,使用热压灭菌柜注意事项：必须使用饱和蒸气。用前排尽灭菌柜内空气，否则压力表上所示压力是蒸气和空气之和，结果压力虽达到要求而温度达不到。蒸汽中
6、含1%空气传热系数降低60%。灭菌时间以全部药液温度达到所要求的温度时算起。温度表显示的是灭菌器内的温度，最好能直接测定灭菌物的温度。要预热250ml，预热1530分灭菌完毕停止加热，压力降到0才能放出柜内蒸气，稍打开柜门，1520min后再全部打开。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术 1.热灭菌法（2）湿热灭菌法 流通蒸气灭菌法：常压下100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。3060分钟。适于消毒及不耐高热制剂，但本法不能杀灭所有芽胞。煮沸灭菌法：沸水中加热灭菌的方法。煮沸3060分钟。灭菌效果差常用于注射器的消毒。必要时加抑菌剂如三氯叔丁醇、甲酚、氯
7、甲酚等，以提高灭菌效果。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术1.热灭菌法（2）湿热灭菌法低温间歇灭菌法：用6080 水或流通蒸气加热60min，杀死微生物繁殖体，然后室温放置24小时，让芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复进行多次，直至杀灭所有芽胞为止。本法适于热敏物料和不耐热制剂的灭菌。缺点费时、工效低、灭菌效果差。必要时加以菌剂。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术2.射线灭菌法（1）辐射灭菌法：采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射线或适宜电子加速器发生的电子束进行电离辐射杀灭微生物的方
8、法。特点：不升高产品温度，穿透性强，灭菌效率高。但设备费用高，对操作人员有潜在危险，也许产生药效降低、毒性物质或发热物质。适于热敏物料和制剂的灭菌。也可医疗器械、包装材料、高分子材料等灭菌。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术2.射线灭菌法（2）微波灭菌法：采用微波（超高频率电磁波300MHz300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具干燥的作用。特点：穿透力强，表里一致的加热，具有低温（7080）、常压、高效、快速（23min）、均匀、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长（延长1/3以上）。,
9、第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术2.射线灭菌法（2）微波灭菌法 原理：利用微波的热效应和非热效应（生物效应）相结合实现灭菌的目的。热效应使微生物蛋白变性失活。非热效应干扰微生物正常代谢。极性分子在超高频电磁场中产生共振频率高达4.9109次/s，分子超高速旋转。离子化物质也以超高速运动，摩擦生热。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术 2.射线灭菌法（3）紫外线灭菌法：用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。灭菌力最强的波长254nm。紫外线促使核酸蛋白变性，同时使空气中氧气产生臭氧，而达到共同杀菌作用。适于照射物
10、表面灭菌，无菌室空气及蒸馏水的灭菌；不适于药液和固体深部的灭菌。特点：直线传播，能被不同表面反射或吸收，穿透力弱，但易穿透洁净空气和水。普通玻璃吸收紫外线，对人体照射过久，发生结膜炎、红斑及皮肤烧灼。一般操作前开启12小时，操作时关闭。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术3.滤过灭菌法（机械除菌）用过滤法除去微生物的方法。适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。繁殖菌1m；芽胞 0.5m 除菌滤器：微孔薄膜滤器0.22m或0.3mG6 号垂熔玻璃滤器、白陶土滤柱孔径1.3m。必须在无菌条件下进行操作。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述
11、二、灭菌与无菌技术（二）化学灭菌法 化学灭菌法是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。对繁殖菌有效不能杀灭芽胞。1.气体灭菌法：气态杀菌剂如环氧乙烷、过氧化氢、甲醛、臭氧等。特适于环境消毒及不耐热器具2.药液灭菌法：适于皮肤、无菌器具和设备的消毒常用消毒液：75%乙醇、1%聚维酮碘、0.1%0.2%苯扎溴铵、2%煤酚皂等。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（三）无菌操作法 无菌操作法系指在无菌控制条件下进行的一种操作方法。所用一切用具、材料及环境均须灭菌。适于不耐热无菌制剂的制备，一般不再灭菌。1.无菌操作室的灭菌（1）甲醛溶液加热熏蒸法：灭菌彻底常用。连续3
12、h，密闭1224h，再将25%氨水加热，氨气送入约15min，以清除甲醛蒸气，然后通无菌空气至室内排尽甲醛为止。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（三）无菌操作法 1.无菌操作室的灭菌（2）紫外线灭菌：工作前开启紫外灯空气消毒1h，操作间歇开0.51h。（3）液体灭菌：3%酚、2%煤酚皂、0.2%苯扎溴铵、75%乙醇喷洒或擦拭，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等。2.无菌操作 无菌操作室、层流超净台和无菌操作柜。操作人员进无菌操作室前要洗澡，换无菌服、帽和清洁鞋，头发内衣不得外露。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述二、灭菌与无菌技术（四）灭菌参数（F与F0
13、 值）和灭菌验证 灭菌方法是否可靠，能否杀灭所有微生物的增殖体及芽胞，一般抽样作无菌检查。由于抽样误差和检验方法的局限性，结果为无菌也不可靠。因此必须对灭菌方法的可靠性进行验证。F与F0 值即可作为验证灭菌可靠性的参数。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（四）灭菌参数和灭菌验证 1.D值：在一定温度下杀灭90%微生物（或残存10%）所需的灭菌时间。D值小灭菌效率高。微生物被杀灭其死亡速度符合一级速度过程：N0：原有微生物数 Nt：灭菌时间t时残存微生物数 k：灭菌速度常数,D值即为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100至lg10）所需时
14、间。与微生物种类、环境和灭菌温度有关。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（四）灭菌参数和灭菌验证 2.Z值 降低一个lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。Z值反映了微生物对热的敏感程度，Z值小,微生物对热敏感。Z=温度升高,k增大，D值变小。湿热灭菌参比温度为121（灭菌彻底），以嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121 时，Z值为10 设 Z=10 T2=121 T1=110，则 D2=0.079D1 即110灭菌1min与121灭菌0.079min的灭菌效果相当。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂第一节 概述 二、灭菌与无菌技术
15、（四）灭菌参数和灭菌验证3.F值 在一定灭菌温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间，以min为单位。,4.F0值 在一定灭菌温度（T），Z值为10 所产生的灭菌效果与121，Z值为10 所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间（min）。F0值限于热压灭菌。灭菌过程中，只需记录被灭菌物温度与时间即算出F0 值,例:某药物制剂的灭菌过程如下：,按公式计算如下：,第三章 灭菌制剂与无菌制剂第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（四）灭菌参数和灭菌验证4.F0值,生物F0值：F0值由微生物的D值、初始数及残存数所决定,故可称生物F0值。当Nt
16、为10-6，原有菌数的百万分之一，可认为达到可靠的灭菌效果。因此，生物F0值即相当于121 热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需的时间。微生物初始数越大，需要时间越长，故尽量减少污染。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（四）灭菌参数和灭菌验证 影响F0值的主要因素：容器大小、形状及热穿透性。灭菌产品溶液性质、填充量。灭菌器内容器数量及分布（各层、四角、中间）测定 F0值应注意的问题：选择灵敏度高重现性好精密度为0.1 的热电偶将热电偶置于灭菌物品内部，通向外部记录仪对灭菌工艺和灭菌器进行验证，灭菌器内热分布应均匀，重现性好。适当增加安全因数，一般50%。即规定为8分钟，
17、实际操作应控制在12分钟。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 二、灭菌与无菌技术（四）灭菌参数5.灭菌验证 常用生物指示剂（嗜热脂肪芽胞杆菌孢子，孢子比细菌生存能力强）。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述三、空气净化技术（一）概述 空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。分为工业净化和生物净化。空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。工业净化系指除去空气中悬浮尘埃粒子创造洁净空气环境如电子工业，可能还有除臭、增加空气负离子等要求。生物净化不仅除去空气中悬浮尘埃粒子而且要求除去微生物等以创造洁净空气环境。如制药工业、生物实验室、手术室。,第三章 灭菌制剂与无菌
18、制剂 第一节 概述三、空气净化技术（二）洁净室空气净化标准净化方法：一般净化、中等净化、超净净化药品生产质量管理规范中洁净度标准 洁净级别 尘埃数（粒/升）温度 相邻级别室压差 湿度 菌落数 粒径0.5m（）（%）100 3.5 1 10000 350 1826 正压 4060 3100000 3500 10 100000 35000,（三）浮尘浓度测定方法和无菌检查法,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述三、空气净化技术（四）空气净化技术（空气过滤法）过滤方式：介质过滤（1）表面过滤：大于过滤介质微孔的粒子被截留（2）深层过滤：小于过滤介质微孔的粒子被吸附 空气过滤器：板式、契式、袋式、
19、折叠式（五）洁净室的设计生产区、控制区（10万）、洁净区（1万）、无菌区（百级）洁净区布局与要求：P59图3-5 各区域连接空气流向洁净度由高到低,压差10Pa,不设窗户，人员淋浴，换无菌服。原料、仪器、设备需作洁净处理。墙面、地面所用材料不易染尘便于清洗。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述四、冷冻干燥技术1.概述 冷冻干燥是将含大量水分的物料预先冻结至冰点以下（通常-40-50）的固体，在真空条件下加热使冰直接升华为蒸气而进行干燥产品的方法。因为利用升华达到除水分的目的，也称升华干燥。干燥后体积不变，物料剩留在冻结的骨架中，疏松多孔具速溶性。,2.冷冻干燥的原理三相点（O）温度0.01，压力610.38Pa（4.6mmHg）常温常压下加热：冰 水 蒸气当压力低于4.6 mmHg 时，不管温度如何变化，水只有两态，固态和气态。升高温度 0.01或降低压力，均可由固态直接变为气态,
