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1、第五章 烃化反应,定义:,烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香型烃基等。,分类：,被烃化物+烃化剂,产物,R-OH(ROH,ArOH),-OH中O上烃化，形成-OR醚；R-NH2（NH3)-NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺；R-C 活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。,有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.,1）按形成键的形式分类,第一节、烃化反应,一、概 述,2）按烃化剂的种类分类,卤代烷：RX 最常用 硫酸酯、芳磺酸酯 醇 烯烃 醚类 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂,形成 O-C,N-C和C-C键,合成中间体及药物。,1、制备特定活性化合物,在药物
2、合成中的应用,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,2、制备官能团转化的中间体,3、作为保护基、阻断基等,当R相同,活性：RIRBrRClRF 当X相同时:1)分子量小的RX 分子量大的RX；2)伯卤代烃仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应,生成大量烯烃,不宜采用。3)卤代丙烯,卤苄 卤代烷 卤芳烃ArX1.氧原子上的烃化反应醇与卤代烃反应威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作用生成醚的反应。催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。,二、卤代烃类烃化剂,药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。活性次序:,催化剂和溶剂：强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性,反应速度
3、。催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH溶剂:过量醇（既是溶质又是溶剂）,主要影响因素,非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF、DMSO 无水条件下,质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。,醇的结构 该反应中的ROH可以具有不同结构。活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化;活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。,Eg:,前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应；后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟基氢原子活性，在NaOH存在下即可顺利反应。显然后一
4、反应优于前一反应。,抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法:,(2)酚与卤代烃的反应 酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。,Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成:,中枢兴奋药甲氯酚酯的中间体,特例：若酚羟基的的邻近有羰基存在时，羰基与羟基之间易形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。,Eg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸甲酯，而不是羟基烃化产物。,中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化。,
5、分子内氢键在较温和条件下不易被破坏。,多元酚的选择性烃化,Eg.,2.氮原子上的烃化反应 氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易进行。氨与卤代烃的反应 卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季铵盐),合成胺类的主要方法之一,加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应。,使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。,伯胺的制备:,应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基。,德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中用酸水解可得到伯胺。,六亚甲基四胺的制备：,在R
6、X中,R为:等,即/-C上应具有活化的官能团。,抗菌药氯霉素中间体的合成:,德莱潘反应优点:操作简便,原料价廉易得.缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RX有较高的反应活性.,伯胺、仲胺与卤代烃的反应:与氨的烃化过程基本相同。,胺的活性：立体位阻小的胺 立体位阻大的胺 碱性强的胺 碱性弱的胺,卤代芳烃由于活性较低又有位阻，不易于芳伯胺反应，可采用乌尔曼反应:以铜盐催化,将芳伯胺与卤代烃在无水K2CO3中共热,可得二苯胺及其同系物。,Eg：消炎镇痛药氯灭酸的合成。,3.碳原子上的烃化反应.芳环碳原子的烃化 傅-克反应:烷基化,RX:烷基卤代烃,环烷基卤代烃芳环:苯环,芳杂环催化剂:Al
7、X3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4,主要影响因素a烃化剂的结构(RX)R相同，卤原子不同时，RX活性次序：RF RCl RBr RI X相同时,R不同时RX活性次序:,（RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性）,b.芳香族化合物的结构,、有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻。、多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸 电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有 供电子基后可发生F-C反应。,C、含有-NH2、-NR2的苯环，一般不发生F-C反应,因为,d.催化剂 常用的有Lewis酸和质子酸,
8、前者活性后者。催化剂的活性次序为:Lewis酸 AlBr3ACl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2质子酸 HFH2SO4P2O5H3PO4,其中ACl3活性强,价格较便宜,在药物合成中应用较多。BF3,FeCl3,TiCl4和ZnCl2都是较AlCl3温和的催化剂,当反应物比较活泼,使用AlCl3会引起副反应时,可以选用这些混合的催化剂,尤其是ZnCl2。以烯烃、醇类为烃化剂时,广泛使用H2SO4作催化剂。,e.溶剂芳烃本身为液体时,如苯,可用过量反应物兼作溶剂;芳烃本身为固体时,如萘,可用CS2,CCl4,石油醚兼作溶剂;硝基苯不发生F-C反应,溶解性能优良,常作溶剂使用。
9、,f.烃基的异构化 异构化的原因:当烃基的碳原子数3时，易发生异构化反应，碳正离子重排。1)温度 温度高，易于异构化；2）催化剂 催化剂活性越大、用量越多，易于异构化。,活泼亚甲基化合物的C-烃化,活性亚甲基：亚甲基上连有吸电子基团时，其上氢原子的活性增大。,常见的活性亚甲基的化合物：二酮、羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈等,吸e基使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列：,X,Y为吸电子基,Eg.,主要影响因素 a.催化剂 常用RONa b.溶剂 以RONa为催化剂时,多选用醇类作溶剂。c.被烃化物的结构 当活泼亚甲基上有两个活性H时,若有足够量的碱和烃化剂存在,可发生双
10、烃化反应。,三、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂,氧原子上的烃化反应(CH3)2SO4对活性大的醇烃基(如苄醇、烯丙醇和-氰基醇)，可顺利烃化，醇羟基也易烃化。,常用硫酸酯类烃化剂：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基 化和乙基化。硫酸二酯分子的两个烷基，一般只有一个烷基参与反应；温度低时溶解度小，温度高时，易水解。,硫酸酯类烃化剂,氮原子上的烃化反应 亲核活性 氨基氮 羟基氧,用(CH3)2SO4更易烃化.Eg.,芳磺酸酯类烃化化剂 一类强烃化剂.制备:,TsO是很好的离去基团，而R可以是简单的烃基，也可以是复杂的，应用范围较硫酸酯广泛，常用于引入分子量较大的烃基。,特例：难以烃化的羟基，可利用芳磺酸酯在剧烈条件下顺利烃化。,四.环氧烷类烃化剂常用环氧乙烷及其衍生物.制备如下:,特点:三元环结构,张力较大,易开环,能和分子中含有活泼氢的化合物(如 H2O,ROH,胺,活泼亚甲基,芳环etc)加碱形成羟烃化产物,是一类活性较强的烃化剂。,反应机理：,R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物,a酸催化：,b、碱催化,Eg,a,b,
