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1、狼疮肾炎的进展,王海燕北京大学肾脏疾病研究所北京大学第一医院肾内科,内 容：,狼疮肾炎病理分型的深化认识狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的若干特殊状况,肾脏病理分型病理的活动性和慢性化积分狼疮性肾炎的病理类型常可出现转型，高达35,狼疮肾炎肾活检的目的,指导治疗判断预后,Pollak,Pirani,Schwartz的分类（J Lab Clin Med 1964;63:535-550）WHO分型：1974，1982和1995二次修订2003年ISN/RPS分型,狼疮肾炎肾脏病理分型的历史,ISN/RPS 2003 狼疮病理分型,Weening JJ,et al.J Am Soc Nephrol 200
2、4;15:241250,狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变 活动性病变 非活动性病变严重的细胞增生 13 GBM增厚 毛细血管坏死(13)2 肾小球硬化 13中性粒细胞浸润 13 球囊粘连 13核碎 13 纤维新月体 13苏木素小体 13 GBM内皮下ED白金耳形成 13 系膜区ED微血栓形成 13 肾间质纤维化 13细胞性新月体（13）2 血管硬化 13GBM内皮下带状ED肾间质单个核细胞浸润 13血管纤维素样坏死（13）2,Weening JJ,et al.J Am Soc Nephrol 2004;15:241250,1995和2003年LN的病理分型的比较Normal Minimal
3、 mesangial LNMesangiopathy,+,+Mesangial proliferation LNFocal segmental GN Focal LN a)Necrotizing(A)b)Active&sclerosing(A/C)c)Sclerosing(C)Diffuse GN Diffuse LN a)with SEG lesions-S(A)-G(A)b)with necrotizing-S(A/C)-G(A/C)c)with active/necrotizing-S(C)-G(C)d)with sclerosingDiffuse membranous GN membr
4、anous LN a)Pure membranous GN+,+b)MN+Advanced sclerosing GN Advanced sclerosing LN,新分型的主要改变,取消正常类型各型之间划分更为精确明确定义活动性和慢性病变IV型增加亚型 节段性(LN IV-S)和全球性(LN IV-G)病变IV病例增加取消V型的亚型IV型:硬化肾小球 90%,2003 ISN/RDS狼疮分型的不足之处,病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定肾小球病变中的一些认识分歧弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？以肾小球病变为基点；对小管-间质及血管病
5、变重视不够,Class IV 弥漫型狼疮肾炎50肾小球受累；活动或非活动病变；节段或全球性分布:系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下D沉积。-S(A)活动性、弥漫、节段性增生性LN-G(A)活动性、弥漫、全球性增生性LN-S(A/C)活动性及慢性、弥漫性、节段性增生硬化性LN-G(A/C)活动性及慢性、弥漫性、全球性增生硬化性LN-S(C)慢性瘢痕性、弥漫性、节段硬化性LN-G(C)慢性瘢痕性、弥漫性、全球硬化性LN,指出细胞性新月体和/或纤维素样坏死肾小球比例,ISN/RPS 2003 狼疮肾炎病理分型,型LN,-S(A),-G(A),-S(C),IV-S vs.IV-G 预后意
6、义？,既往研究认为 LN IV-S(old LN-III)较 LN-G的长期预后差,Najafi CC,et al.Kidney Int 2001;59:21562163.,三大洲的三项回顾性研究均未发现二者长期预后存在差异,Mittal B,et al.Am J Kidney Dis 2004;44:10509Yokoyama H,et al.Kidney Int 2004;66:2382-8Hill GS,et al.Kidney Int 2005;68:228897,型LN S与G 病理改变对比,Yu F,et al.Lupus 2009;18(12):1073-81.,G 活动病变更重
7、 S 与ANCA相关小血管炎关系？,型LN S与G 临床资料对比,Yu F,et al.Lupus 2009;18(12):1073-81.,Yu F,et al.Lupus 2009;18(12):1073-81.,型LN S与G 肾脏存活率比较,两者预后不同两者发病机理不同 不是一种类型,型LN S与G,关于LN的肾小管间质病变 活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，单个核细胞浸润。量化：1：25，2：2550，3：50，75慢性病变：肾小管萎缩，肾间质纤维化。量化：1：25，2：2550，3：50，75,肾小管间质病变,Analysis of Tubulointerstitial Lesi
8、ons in Patients with LN Classified by 2003 ISN and RPS Classification:A Large Cohort Study from Multi-Centers in China,Multicenter analysis,313 patients:5 hospitalsPeking Univ 1st Hospital:208Affiliated Hospital of Ningxia Medical Univ:37Cangzhou Central Hospital:34Baotou Medical College 1st Hospita
9、l:20Chifeng 2nd Hospital:14The 2003 ISN/RPS classification of LN might reflect the related TI lesions,Yu F,Wu LH,Liu G.Kidney Int 2010,肾间质炎症细胞浸润,间质-小管病变与LN的肾脏生存率,肾小管萎缩,肾间质纤维化,多因素回归分析：间质细胞浸润，肾小管萎缩，间质纤维化，是肾脏预后的独立高危因素,病理 例 肾小球病理 血尿分级（例数）足细胞数 尿蛋白量 分型 数 活动指数 0 1 2 3 个/20hp g/24h 型 8 5.631.49 1 2 4 1 8.54
10、.1 2.021.58型 20 11.403.98b 1 7 12 14.910.0b 5.743.34型 3 3.000c 2 1 0 4.753.60注：型与型比较，bP0.01；与型比较，cP0.01 免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）,尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义,中华内科杂志2007，46（2）：127-10,内 容：,狼疮肾炎病理分型的深化认识狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的若干特殊状况,SLE：发病机制？,遗传背景 感染 环境因素性激素药物其它,免疫调节紊乱凋亡细胞清除障碍自身免疫,体液免疫,细胞免疫,多种自身抗体形成,脏器损伤,补体/缓激肽系统,肾小球
11、免疫复合物的沉积,抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物,临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害,是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？抗DNA抗体如何沉积到肾小球？,98%狼疮肾炎患者血清存在 抗人类系膜细胞抗体靶抗原存在于 HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应：F(ab)2不需要DNA介导：DNA酶处理与抗DNA抗体的关系？,Du et al.J Clin Immunol 2005;25(3):279-285Chen et al.Renal Failure 2005;27:507-513,HMC靶抗原的分离纯化,分离细胞膜色谱层析FPLCHPLC？靶抗原
12、多样性临床意义？蛋白质鉴定？,Mono Q 阴离子层析曲线,患者A的血清,患者B的血清,unpublished data,识别多种靶抗原靶抗原存在于细胞膜上结合不需要DNA介导：DNA酶处理,Du et al.J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体,抗DNA抗体可识别HMC靶抗原仍位于细胞膜抗原抗体反应与DNA无关,抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？,Du H,et al.Clin Exp Immunol 2006;145:2127,C1q&CRP：acute phase proteins,Zhang J,et al.
13、Plos Pathog 2009;5(1):e1000282.,Apoptotic cells?,FH,IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%）p0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出,Fang QY,et al.Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728,抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗体与狼疮活动相关SLEDAIARF,Tan Y,et
14、al Human Immunol 2008;69:840-4,狼疮肾炎的治疗,针对免疫调节紊乱治疗活动期病变分级治疗及分期治疗的原则降压、降脂药物、保护肾功能,一、无LN的临床表现，仅免 疫血清学检查异常二、轻症表现、尿蛋白3g/d 无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC不 多、肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合 征、肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎 综合征、进行性少尿 Scr六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗 体综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程,病理型病理III型、型病理型、型 a or a/c 病理型细胞新月体血管炎伴血栓性微血管病,密切追踪P2040mg/d,CT
15、X?P6080mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗 P+CTX+抗凝药物或阿司匹灵首先降压不要用P、CTX,狼疮肾炎的分级治疗原则,需结合整体病变活动情况,SLEDAI评分系统,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用,活动性狼疮肾炎的分期治疗原则,活动性狼疮性肾炎 的循证医学治疗研究,AJKD,2004,25个RCT研究内容,一、比较CTX+（AA+）单用12个二、血浆置换+Cytotoxic agents单用Cytotoxic agents 7个三、CYS A 2个四、MMF 1个五、misoprostol 1个六、iv
16、Ig 1个七、iv MP 1个,AJKD,2004,诱导治疗经典方案,激素联合环磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周 CTX静脉冲击 初始剂量.75g(如GFR下降1/3,剂量为0.5g)10-14天检查WBC记数,保持/l逐渐增加CTX剂量至 1.0g,每3-4周1次,共6次,-每3个月1次,共1年？CTX静脉用药或口服的疗效之对比？CTX 合理剂量,强的松龙强化治疗,0.51.0g/d X3天一般疗程，必要时二三疗程一定要有适应症不要在严重感染、钠、水潴留时冒然应用可与抗菌素、血透配合应用抓紧时机,诱导治疗经典方案,激素联合环磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周 CTX静脉冲击
17、 初始剂量.75g(如GFR下降1/3,剂量为0.5g)10-14天检查WBC记数,保持/l逐渐增加CTX剂量至 1.0g,每3-4周1次,共6次,-每3个月1次,共1年？CTX静脉用药或口服的疗效之对比？CTX 合理剂量,维持肾生存率-保护肾功能,Austin HA III,et al.N Engl J Med 1986;314:614-9,有危险性的病例数,随访（月）,无肾衰竭的患者百分数,PRED=强的松AZA=硫唑嘌呤POCY=口服环磷酰胺AZCY=硫唑嘌呤+环磷酰胺IVCY=静脉环磷酰胺,Euro-Lupus Nephritis Trial,随机对照多中心研究,Intent-to-treat分析90例增殖性大剂量CTX0.5g/m2体表面积增加剂量：0.25mg/次(WBC3000)小剂量CTX 0.5g/次6次,Arth&Rheum 2002,46:2121,*二组均用P；均以AZA于维持缓解,追踪40个月,治疗失败,经过6个月治疗无效发生激素抵抗性复发血肌酐2,
