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1、1,生 物 制 药 工 艺 学,2,第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics,1药物 Medicine(remedy)用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。2药品 Drug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品。药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准使用。,3,4,3中国的三大药源：,中国药典2010年版分一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性
2、药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品。,化学药,中药,生物药,生化药物微生物药物生物制品,5,生物制品(bioproduct),一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体病毒等），微生物代谢产物，动物毒素，人或动物的血液或组织等加工制成的预防，治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，主要指菌苗、疫苗、毒素、血液制品等。我国新生物制品审批办法对生物制品定义如下：生物制品是应用普通的或以基因工程，细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。,6,生物药物 Biopharmaceutics,是
3、以生物体、生物组织或其成分为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物。,7,生物是奥妙的,水蛭（俗称蚂蝗）水蛭素：抗凝血 苍蝇 抗菌肽,8,现代生物药物分四大类：,（1）重组DNA药物（又称基因工程药物）（2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物 质基础制造的药物 一般把采用DNA重组技术或单克隆抗体技 术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核 酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)，（3）天然生物药物（4）生物制品,9,1.重组DNA药物,2.基因药物,生物技术药物,3.天然生物药物,生化药物,微生物药
4、物,海洋药物,4.生物制品,10,第一节 生物药物的研究范围,一、生物药物的发展简史1.传统生物制药技术阶段（Traditional biopharmaceutics）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。（1）公元4世纪葛洪肘后良方 海藻治瘿病（2）公元631682，孙思邈 羊肝治“雀目”（3）3000多年前古人们用长霉 的豆腐治疗皮肤病,11,2.近代生物制药发展阶段（Recent Biopharmaceutics）（1）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EAA、EFA、Vit C 20世纪40年代：青霉素 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶
5、制剂、维生素（2）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用。生化产品达 600多种。,12,3.现代生物制药阶段（Modern Biopharmaceutics）特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。,1982.10重组Insulin上市，迄今已有166多种生物技术药物投放市场，369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究。,13,二、生物制药工艺学的内容生物制药工艺学 Biopharmaceutical process,1生化制药与微生物制药工艺；2生物技术药物与生物制品制造工艺；3相关生物医药产品生产
6、工艺。课程含三大部分内容：（1）基础篇：生物制药工艺技术基础(4学时)；（2）技术篇：生物分离工程技术(30学时)；（3）品种篇：重要生物药物制造工艺(20学时)。,14,课程任务：通过学习本门课程应掌握：（1）各类生物药物制造的工艺技术基础理论、原理、工艺过程和制剂技术及其质量控制。（2）各类生物药物的来源、结构、性质与临床用途。,15,生物制药工艺学参考书,1.吴梧桐：中国药科大学生物制药工艺学第二版实用生物制药学现代生化药学,16,2熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究生物技术制药，高等教育出版社，1999 3褚志义：上海医科大学，教授，生物合成药物生物合成药物学，化学工业出版社，200
7、0.,17,4马清钧：军事医学科学院生物工程研究所生物技术药物，中国医药科技出版社,“人重组白细胞介素-2”,1994 年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。,18,生物制药相关的中文杂志：1 中国抗生素杂志2 药物生物技术3 生物工程学报4 中国生化药物杂志5 中国医药工业杂志,19,第二节生物药物的性质与类别,一、生物药物的特性（Characterization of Biopharmaceutics）（一）药理学(pharmacology)特性：1、活性强:体内存在的天然活性物质。2、治疗针对性强,
8、基于生理生化机制。3、毒副作用一般较少，营养价值高。4、可能具免疫原性或产生过敏反应。,20,(二)、理化特性：1.含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；2.组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。3.活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。,21,二、生物药物的类别,（一）天然生物药物 1微生物药物 microbial medicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂,22,2生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物（2）多肽类药物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药
9、物（7）多糖类药物（8）脂类药物,23,（二）生物技术药物（新生物制品）1.DNA重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物（1）细胞因子干扰素(IFN)类药物（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物（4）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体,基因工程(genetic engineering)是将不同来源的基因(DNA分子)，按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。蛋白质工程(protein engineerin
10、g)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。,24,2.基因药物（gene medicine）(1)基因治疗(2)反义核酸药物,25,第三节 生物药物的发展与展望,1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG化或糖基化；第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。,26,猪胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、
11、速效Ins,lispro）门冬胰岛素（诺和诺德公司、速效Ins,aspart）甘精胰岛素(安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素(诺和诺德公司、长效Ins）,人胰岛素（Insulin）,B30 A8;A10;B30 B28;B29B28 A21;B31;B32B30去除；B29修饰,27,3D Structure of Insulin,胰岛素二聚体（dimer）,胰岛素六聚体（hexamer）,28,2.治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。如抗TNF嵌合抗体，TNF-R-Fc融合蛋白。,29,抗体人源
12、化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。（2）人源化抗体:可变区中仅CDR（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。,30,31,3.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，E.coli表达产品4种，分子量均在3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、凝血因子）如：TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）；EPO（促红细胞生成素),32,4、RNA干涉（RNAi）RNA interference 是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)
13、引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制,33,siRNA(small interfering RNA)：是一种小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）加工而成。siRNA是siRISC(RNA-induced silencing complex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。,34,RNAi引发的基因沉默机制,RNAi引发的基因沉默机制,Gisela Storz
14、,Science,296(5571):1263-1265,2002.,ssRNA:单链RNAdsRNA:双链RNA,RdRP:依赖RNA的RNA聚合酶,Dicer:RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）,RISC:RNA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体,35,5、基因治疗剂：DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基
15、因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。,36,基因疫苗,基因疫苗（genetic vaccine）又称核酸疫苗(nucleic acid vaccine)或DNA疫苗，是指将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的载体上，然后直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。,37,生物制药的发展历程：,天然生物材料的提取制药,发酵工程制药,酶工程制药,细胞工程制药,基因工程制药,38,39,40,41,生物制药的分类：,（一）按照药物的化学结构和特性分类,1、氨基酸类药物及其衍生物,2、多肽和蛋白类药物,3、酶类药物,4、核
16、酸及其降解物和衍生物,5、糖类药物,6、细胞因子类,7、细胞制品类,42,（二）按原料来源分类,1、人体组织来源的生物制药,2、动物组织来源的生物药物,3、植物来源的生物药物,4、微生物来源的生物药物,5、海洋生物来源的生物药物,43,（三）按生理功能和用途分类,1、治疗药物2、预防药物3、诊断药物4、其他生物医药用品(p9),44,生物制药的发展方向：,国外生物制药的发展方向,1、克隆技术2、血管生长3、艾滋病疫苗4、药物基因组学,45,药物基因组学,药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基
17、因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。,46,国内生物制药的发展方向,1、天然植物有效成分的发酵生产2、改造抗生素工艺技术3、大力开发疫苗与酶诊断试剂4、开发活性蛋白与多肽药物5、开发靶向药物6、发展氨基酸工业和开发脑垂体激素7、人源化的单克隆抗体的研究开发8、血液替代品的研究与开发9、人类基因组的研究,
