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1、免疫学与抗体疫苗,探生科技旗下Fantibody电子商务编辑部,第一节免疫学基础,一、抗原和抗体的概念（一）抗原凡能刺激机体免疫系统，使之产生抗体或致敏免疫活性细胞（淋巴细胞），并能与之发生特异性结合的物质统称“抗原”，它是引起机体产生免疫应答的外因，也是决定特异性免疫反应的关键。凡同时具有上述2种特性的物质称为完全抗原（Complete antigen），,一、抗原和抗体的概念,（一）抗原大多数蛋白质都是完全抗原；只具备反应原性而不具备免疫原性的物质称为半抗 原（Hapten antigen），大多数多糖和所有类脂质均属半抗原。半抗原与载体蛋白结合后即成为完全抗原。疫苗就是利用病原微生物或其
2、有效成分，经人工减毒、灭活或人工合成的方法制成，是一种重要医用抗原。,一、,一、抗原和抗体的概念,（二）抗体抗体是由抗原刺激机体免疫系统后产生，并能与相应抗原发生特异性结合的物质。1964年WHO将具有抗体活性、化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白（Immunoglobulin,Ig)。Ig是化学结构上的概念，而抗体是生物学功能上的概念。所有抗体都是Ig，但并非所有Ig都是抗体。,一、抗原和抗体的概念,1、免疫球蛋白的基本结构各类Ig的基本结构是相同的，即有2条长的多肽链（重链，H链）和2条短的多肽链（轻链，L链），借助于二硫氢键对称地连接，构成1个Y形的四联基本单体（图21）。,一、抗
3、原和抗体的概念,一、抗原和抗体的概念,2、免疫球蛋白的种类和功能Ig分这5种，即IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。IgG分为IgG1IgG4个亚型，IgM分为IgM1和IgM2，IgA分为血清型IgA和分泌型IgA（slgA)，各种Ig在血中的含量和生物学功能、抗体活性各不相同。Ig可通过Fc段与多种细胞表面受体（FcR）结合，产生免疫效应。,一、抗原和抗体的概念,各种Ig对不同病原微生物的抗体活性也各不相同。几种常见病原微生物的抗体活性如表21，人体各种免疫球蛋白的生物学功能，如表22。,表21几类常见的免疫球蛋白抗体活性,抗原 IgG IgA IgM吸附白喉疫苗 吸附破伤风疫苗 肺炎
4、球菌多糖疫苗 葡萄球菌 链球菌O溶血素 伤寒H抗原 伤寒O抗原 痢疾杆菌 脊髓灰质炎病毒 麻疹病毒 腮腺炎病毒 疱疹病毒 流感病毒,表22人免疫球蛋白的生物学功能,IgG IgA IgM IgD IgE,主要生物 学功能,能防御微生物及中和毒素等,功能同IgG，主要在呼吸道、消化道黏膜上发挥作用,具有强有力的凝集作用，可使多种细菌凝集,功能不明，主要存在淋巴细胞表面，可能为抗原受体,与I型超敏反应有密切关系,补体结合（经典）补体结合（旁路）穿过胎盘固定肥大细胞与巨噬细胞及粒细胞的结合溶解细菌中和毒素反应素活性,？,？,？,？,一、抗原和抗体的概念,（三）抗原呈递细胞抗原呈递细胞（antigen
5、 presenting cell，APC）又称辅佐细胞，它广泛分布在机体的各个部位，有专职APC和非专职APC2种。专职APC主要是巨噬细胞和树突状细胞；非专职APC包括某些内皮细胞和上皮细胞，,一、抗原和抗体的概念,如成纤维细胞、神经胶质细胞、甲状腺上皮细胞、血管内皮细胞等。它们的主要功能是捕获、加工处理抗原，将抗原呈递给对抗原有特异性的淋巴细胞。,一、抗原和抗体的概念,（四）T淋巴细胞T淋巴细胞是胸腺依赖性淋巴细胞的简称。由骨髓中多功能干细胞发育分化，并成熟于胸腺。它是一个复杂的群体，分为不同亚群。各亚群在形态学上并无明显标记，但不同亚群淋巴细胞分泌不同细胞因子。,一、抗原和抗体的概念,T
6、淋巴细胞表面分化抗原称为分化抗原决定簇（Cluster Diffentiation，CD），是T淋巴细胞发育过程中的标志。与免疫反应关系较大的主要有CD4辅助性T淋巴细胞（Th）和CD8抑制性T淋巴细胞（Ts）。,抗原和抗体的概念,在正常情况下人体外周血液中CD4和CD8的比例是正常的。在抗原刺激后，淋巴细胞开始活化、增殖，分泌细胞因子，产生免疫效应。,抗原和抗体的概念,（五）B淋巴细胞B淋巴细胞在骨髓中分化成熟，故又称为骨髓衍生细胞。B淋巴细胞在接受到APC传递的抗原信息后，在Th和巨噬细胞分泌的细胞因子作用下，使B淋巴细胞活化，分化为成熟的浆细胞产生抗体，1个浆细胞每秒钟能够分泌走过200
7、0个抗体分子。,抗原和抗体的概念,（六）自然杀伤细胞1、NK细胞亦称自然杀伤细胞，存在血液和组织中，它缺乏识别抗原特异性T淋巴细胞受体（TCR），可被具有CD4T淋巴细胞因子溶解或杀灭易感的靶细胞（如肿瘤细胞），无需抗原致敏，也不需抗体参与，因而无特异性。,抗原和抗体的概念,2、K细胞它与NK细胞一样，是具有非特异性杀伤能力的T淋巴细胞。K细胞的特点是具有IgGFRc受体，能通过此受体与结合抗体的靶细胞接触并杀伤靶细胞，故亦称为抗体依赖性淋巴细胞毒性细胞。,二、补体,（一）补体的概念补体（Complement）是哺乳动物血清蛋白的复杂系统，在血清中以无活性的前体形式存在，是机体非特异性体液免疫
8、因素中的最重要成分。,二、补体,（二）补体在免疫反应中的作用1、补体成分补体（C）分为C1C9，其中C1有3个亚单位，共11个蛋白成分。2、补体激活由于抗原的结构和参与补体的蛋白成分不同，补体的激活途径分为2种。,二、补体,（1）第一途径：又称传统途径，经典的补体结合试验即是传统的第一途径。以羊红细胞作为“抗原”靶细胞，溶血素作为“抗体”，两者结合形成免疫复合物，结合补体，引起细胞溶解。在人的抗体中，IgG1、IgG2、IgM通过传统途径激活补体，产生免疫效应。,二、补体,（2）第二途径又称旁路途径。现已证明，人体血清中有另一种激活末端补体成分的途径，即C39的途径，与传统途径不同，它不需要C
9、1、C2和C4参与。,二、补体,3、补体的作用机制补体能被革兰氏阴性菌（G）胞壁酸和脂多糖活化，经旁路途径发挥作用，是感染早期重要的防御机制，当抗体生成后病原微生物或代谢产物与抗体形成免疫复合物，引起补体传统途径活化，产生诸多的免疫效应。,二、补体,4、补体在免疫中的作用（1）在抗体的协同作用下，溶解病原微生物，主要是G菌和原虫，中和、灭活病毒。（2）产生炎症反应，使病原微生物局限化。补体活化可产生趋化因子（C5a）吸引嗜中性白细胞和巨噬细胞至炎症部位。,二、补体,（3）产生调理素（C3b）能与中性粒细胞结合。（4）对过敏反应起重要作用，可产生过敏性毒素（C3a、C5a），刺激肥大细胞，释放组
10、胺。,第二节疫苗的免疫反应,一 疫苗的免疫反应免疫反应是一个复杂的过程，它受很多因素的影响，有些目前还不十分清楚。但是作为抗原，无论是病原微生物还是疫苗，均分为3个互相关联的免疫反应过程。,第二节疫苗的免疫反应,（1）起始阶段，是识别和处理抗原的阶段。人体免疫系统能通过某一个化学结构细微差别，如单个氨其酸的差异，将不同的外来感染原（病原微生物或疫苗等）区分开来。初次感染或接触抗原，通过免疫活性细胞识别抗原；再次感染或接触抗原，主要依靠记忆细胞对抗原进行识别。,第二节疫苗的免疫反应,（2）激活阶段，是淋巴细胞分化和增殖的阶段。免疫活性细胞进行大量增殖分化，并分泌各种细胞因子。此阶段免疫系统各成分
11、之间通过细胞间的接触和分沁的细胞因子进行沟通，协调免疫反应。其中CD4T淋巴细胞分泌IL-2和IFN对免疫系统的激活起重要作用。,第二节疫苗的免疫反应,(3)反应阶段，激活后的免疫活性细胞与抗原或被感染的细胞互相作用并将之清除体外。CD8细胞毒性T淋巴细胞通过与表面据有抗原多肽和主要组织相容复合物的靶细胞，即被感染的细胞相接触，,第二节疫苗的免疫反应,传递细胞凋亡信号杀死靶细胞。B淋巴细胞所分泌的抗体则通过激活经典补体途径或抗体介导的细胞毒性作用来中和及杀死抗原及靶细胞。,疫苗的免疫反应过程,二、灭活疫苗免疫反应,二、灭活疫苗免疫反应病原微生物进入机体的感染，一般分为细胞外和细胞内感染2种类型
12、。灭活疫苗使受种者产生以体液免疫为主的免疫反应，它产生的抗体有中和、清除病原微生物及其产生的毒素作用，对细胞外感染的病原微生物有较好的保护效果。,二、灭活疫苗免疫反应,B淋巴细胞可通过产生不同类型的抗体，如IgM、IgD、IgA、IgE或IgG，对不同的抗原作出不同的反应。如在黏膜淋巴组织的B淋巴细胞所分泌的细胞因子可促进B淋巴细胞分泌更高浓度的IgA。CD4T淋巴细胞所分泌的细胞因子可促进B淋巴细胞和巨噬细胞的吞噬及降解抗原抗体复合物的功能。,二、灭活疫苗免疫反应,若有少量病原微生物未被抗体中和入侵细胞内，并在细胞内复制，B淋巴细胞所分泌的抗体，将通过抗体依赖型细胞毒性作用或补体的溶解细胞膜
13、作用来清除被感染的细胞。接种灭活疫苗通常仅能产生B记忆性淋巴细胞，而不能令受种者产生有效的记忆型CD8T淋巴细胞。灭活疫苗对病毒、细胞内寄生的细菌和寄生虫的保护效果较差或无效。,三、减毒活疫苗免疫反应,三、减毒活疫苗免疫反应接种减毒活疫苗对宿主是1次轻型亚临床感染，在宿主体内可以复制（繁殖），延长了宿主免疫系统对抗原的识别时间，有利于免疫力的产生和记忆细胞的形成。T淋巴细胞反应是由一系列从细胞外到细胞内的反应组成。,三、减毒活疫苗免疫反应,一般说可分为下列几步，首先是早期细胞信号传递，然后抗原信号将T细胞激活并表达一系列基因产物，随后在T细胞的表面表达新的分子，同时T淋巴细胞开始分泌各种细胞因
14、子，最终T淋巴细胞进入周期性分裂，产生大量的效应T淋巴细胞。,三、减毒活疫苗免疫反应,接种减毒活疫苗后，受抗原激活的T淋巴细胞可分为3类：CD4I类T辅助细胞、CD4类T辅助细胞和CD8细胞毒性T细胞。与原T细胞不同，抗原激活的T淋巴细胞可对低浓度抗原起反应。各种细胞亲和因子在细胞表面大量增加，并产生大量分泌细胞因子，同时，产生记忆性CD8T淋巴细胞。,三、减毒活疫苗免疫反应,T细胞介导的细胞免疫反应的作用主要包括抗细胞内病毒感染（如艾滋病病毒等）、抗细胞内细菌感染（如结核杆菌等）、抗真菌感染（如白色念珠菌）和抗肿瘤等。,四、口服疫苗和黏膜免疫反应,四、口服疫苗和黏膜免疫反应当疫苗或病原微生物
15、接触黏膜上皮时，某些部位黏膜上皮细胞可以表达类主要组织相容性抗原（MCH），因此可以作为运动和呈递，将抗原传递给I类T辅助淋巴细胞（Th1），从而促进B淋巴细胞,四、口服疫苗和黏膜免疫反应,分泌IgA抗体，细胞毒性淋巴细胞及记忆型细胞也随之生成。IgA型抗体可以由黏膜上皮细胞转送至肠道或呼吸道内，从而阻止外来病原微生物结合黏膜上皮；IgA抗体也可以通过补体蛋白质和抗体介导的细胞毒性作用参与抗原的清除。在抗体生成及记忆型B淋巴细胞生成的同时，产生大量的反应型及记忆型CD4T淋巴细胞和CD8细胞毒性T淋巴细胞。,四、口服疫苗和黏膜免疫反应,近年来口服疫苗起来越引起人们的关注。病毒和细菌等许多感染都
16、是由黏膜开始的，通过黏膜的接种方法正在逐渐增加。与黏膜相关的淋巴组织（MALT）系统涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道、结膜以及所有的外分泌腺的黏膜，不仅可令受种者产生很强的抗体（slgA），而且在某些情况下还可产生较好的,四、口服疫苗和黏膜免疫反应,细胞免疫反应，包括生成细胞毒性T淋巴细胞。这些组织中常驻T淋巴细胞产生大量的TGF（转化生长因子）和IL10、IL4，从而促使B淋巴细胞发生类别转换而产生IgA。事实上人肠黏膜上皮细胞是TGF和IL10的主要来源。口服减毒活疫苗和鼻内滴入灭活疫苗所产生的IgA抗体滴度远高于肌肉注射的灭活疫苗。,五、超敏反应,超敏反应 超敏反应（Hypersensit
17、ivity)也称变态反应（Allergy）或过敏反应（Anaphylaxis），它是一种特殊的病理免疫反应，常因机体受某种物质再次刺激后，产生特异性的病理应答，造成组织损害或生理功能紊乱。目前超敏反应一般分为I、型。,五、超敏反应,（一）I型超敏反应它是由IgE介导的超敏反应，又称为速发型超敏反应。IgE吸附于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面，细胞内酶被激活，释放细胞介质；如细胞内预先形成组胺，细胞活化后形成的过敏性慢性反应物SRSA,五、超敏反应,，嗜酸性粒细胞趋化因子等，这些物质作用于效应器官，引起平滑肌收缩，血管通透性增加，腺体分泌增多，出现充血、水肿等症状。,五、超敏反应,（二）型超敏反应
18、主要是由IgG，少数是由IgM介导的超敏反应，又称细胞溶解型或细胞毒性超敏反应。疫苗中的防腐剂、培养基中的某些成分，以及生产原料中的化学药品等半抗原、吸附于血细胞表面；相应抗体和半抗原结合。,五、超敏反应,血细胞被K细胞或单核-巨噬细胞系统破坏，在补本参与下，血细胞被溶解，出现溶血性贫血、血小板减少性紫癜等疾病。,五、超敏反应,（三）型超敏反应是抗原一抗体形成的免疫复合物造成的组织损伤，又称抗原抗体复合物型超敏反应。抗原抗体复合物一旦沉积在血管壁或组织间隙，并激活补体，吸引中性粒细胞，释放溶酶体酶，引起炎症反应。,五、超敏反应,炎症细胞释放介质（氧化酶、氧化自由基、四烯酸），直接损伤组织，所形
19、成的C3a可增加血管通透性，促进复合物沉积。局部Arthus反应可造成血管损伤，血栓形成，血流受阻，周围组织可发生缺血性坏死。,五、超敏反应,（四）型超敏反应是细胞介导的免疫病理反应，又称迟发型或细胞参与型超敏反应，无抗体、补体参与。致敏T细胞和相应抗原接触时，可直接破坏带抗原的靶细胞，也可激活淋巴因子，吸引更多的淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞，在局部形成肉芽肿。其病理特点是充血、水肿、出血、血栓形成等。,第三节 疫 苗,一、疫苗定义 传统疫苗是用病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒、脱毒、灭活等方法制成，用于预防疾病的自动免疫制剂。过去曾习惯将病毒类制剂称为“疫苗”，细菌类制剂称为“菌苗”，
20、细菌外毒素经脱毒的制剂称为“类毒素”。近年来由于现代生物科学，特别DNA双螺旋结构、,第三节 疫 苗：疫苗定义,内切酶和连接酶的发现，促进了疫苗的发展，已开始应用提纯抗原和人工合成有效抗原的方法制造疫苗，如果仍沿着以往的名称，就很难准确地、完整地概括各种形式免疫制剂的本质。因此，WHO把自动免疫制剂统称为“疫苗（Vaccine）”。,第三节 疫 苗：疫苗定义,目前疫苗的定义有所延伸，它是针对疾病的病原微生物或其蛋白质（多肽、肽）、多糖或核酸，以单位或通过载体经预防接种进入人体后，能诱导产生特异性体液免疫和细胞免疫，从而使机体获得预防该疾病的免疫力。,第三节 疫 苗：疫苗定义,疫苗的概念有广义和
21、狭义的区别，广义的概念是指所有的免疫制剂，即包括用于感染性疾病和非感染性疾病的预防性疫苗和治疗性疫苗；狭义的概念正如条例中所规定的，是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品。,二、疫苗的种类,第三节 疫 苗：疫苗的种类,目前疫苗的发展已经从预防用疫苗发展到治疗用疫苗。从疫苗的研制的技术来看，疫苗可分成传统疫苗和新型疫苗2类。传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和用病原微生物的某些成分制成的亚单位疫苗；新型疫苗主要指基因工程技术产生的疫苗，包括基因工程亚单位疫苗、,第三节 二、疫苗的种类,基因工程载体疫苗、核酸疫苗、基因缺失疫苗，通常也习惯地将合成肽疫苗和抗独特型
22、抗体疫苗包括在新型疫苗的范畴。疫苗的基本分类如下：,疫苗的种类：（一）减毒活疫苗 减毒活疫苗是在实验室通过对“野“病毒或细菌减毒而制备，它保留了病毒（或细菌）复制（或生长）和引起免疫的能力，但不致病。如目前我国使用的泸191麻疹疫苗株，是1959年从一个麻疹患儿体内分离，经过多次组织培养传代减毒，将野病毒转变为疫苗病毒。,疫苗的种类：（一）减毒活疫苗,接种减毒活疫苗类似于1次轻度的人工自然感染，疫苗病毒可以在受种者体内复制（生长繁殖），但它不致病或仅引起轻微的临床症状，具体接种剂量小，针次少、效果好的优点（表2-3）。因为它是减毒的活病毒，需要在低温下保存、运输。,疫苗的种类：（一）减毒活疫苗
23、,由于循环抗体对疫苗病毒的干扰，任何来源的抗体（例如经胎盘传递、输血）均能够干扰疫苗病毒的繁殖，导致无法免疫应答（也称无效接种）。麻疹疫苗对循环抗体最敏感，脊灰疫苗受影响最小。免疫缺陷患者（如白血病、某些药物治疗、HIV感染）使用活疫苗，,疫苗的种类（一)减毒活疫苗,疫苗病毒的复制（生长）可失去控制，从而可以引起严重的或者致命的反应。目前我国使用的减毒疫苗包括卡介苗、脊灰疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎减毒活疫苗（以下称腮腺炎疫苗）、风疹减毒活疫苗（以下称风疹疫苗）、水痘减毒活疫苗（以下称水痘疫苗）等。,疫苗的种类：（二）灭活疫苗,灭活疫苗是先对病毒或细菌培养，然后用加热或化学剂（通常是福尔马林）
24、将其灭活。灭活疫苗既可由病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片断组成为裂解疫苗。裂解疫苗的生产，是将微生物进一步纯化，直至疫苗仅仅包含所需的抗原成分（如肺炎球菌多糖）。它既可以是,疫苗的种类：（二）灭活疫苗,蛋白质疫苗，也可以是多糖疫苗。蛋白质疫苗包括类毒素（灭活细菌毒素）和亚单位疫苗。大多数多糖疫苗由来自细菌纯化的细胞壁多聚糖组成；结合疫苗是将多糖用化学方法与蛋白质连接而得到的疫苗，从而成为更有效的疫苗。,疫苗的种类：（二）灭活疫苗,灭活疫苗常需多次接种，接种1剂不产生具有保护作用的免疫，仅仅是“初始化”免疫系统。必须接种第2或第3剂后才能产生保护性免疫（表2-3）。它引起的免疫反应通常是体液免
25、疫，很少甚至不引其细胞免疫。接种灭活疫苗产生的抗体滴度随着时间而下降，因此，,疫苗的种类：（二）灭活疫苗,一些灭活疫苗需定期加强接种。灭活疫苗通常不受循环抗体影响，即使血液中有抗体存在也可以接种（如果婴儿期或使用含有抗体的血液制品后）;它在体内不能复制，可以用于免疫缺陷者。,疫苗的种类：（二）灭活疫苗,目前我国使用的灭活疫苗有百白破疫苗、流行性感冒疫苗（以下称流感疫苗）、狂犬病疫苗和甲肝灭活疫苗等。,疫苗的种类:(三)多糖疫苗,纯化多糖疫苗是惟一由构成某些细菌表膜的长链糖分子组成的灭活亚单位疫苗。它引起的免疫反应是典型的非T细胞依赖型免疫反应，即能在无辅助性T细胞的帮助下刺激B细胞。多糖疫苗不
26、能在2岁以下的儿童中产生良好的免疫应答，因其免疫系统未发育成熟。,疫苗的种类:(三)多糖疫苗,接种多糖疫苗诱导的抗体比蛋白抗原诱导的抗体活性小，主要产生lgM抗体，只产生少量lgG、重复接种不能引起“增强”反应。20世纪80年代后期，发现使用“结合”的方法来解决多糖疫苗存在的问题，即把多糖抗原与载体结合，将非T细胞依赖型免疫反应转变为T细胞依赖型免疫应，,疫苗的种类:(三)多糖疫苗,从而可在婴儿中使用和进行多次接种产生抗体“增强”反应。目前我国使用的多糖疫苗有A群流脑多糖疫苗、A+C群流行性脑脊髓膜炎多糖疫苗、肺炎双球菌多糖疫苗（以下称肺炎疫苗）、伤寒Vi多糖疫苗等;使用的结合疫苗有b型流感嗜
27、血杆菌（以下称Hib）疫苗等。,疫苗的种类:（四）重组疫苗,在基因水平上制备的疫苗，根据研制原理的不同，有以下几种：,疫苗的种类:（四）重组疫苗,1.基因工程疫苗 将可表达有效抗原的目的基因插入大肠杆菌、酵母菌或牛痘苗的核酸序列中进行表达，如乙肝疫苗。,疫苗的种类:（四）重组疫苗,2.基因重组疫苗 通过强弱毒株之间进行基因片段的交换而获得的疫苗，目前正在研究并取得较为成功的重组疫苗由轮状病毒疫苗和流感病毒疫苗。,疫苗的种类:(四）重组疫苗,3.转基因植物疫苗 将目的基因插入植物细胞，如土豆、香蕉中，或插入羊、牛等动物乳腺细胞中，基因表达的产物就是所需的疫苗，人们将通过饮食这些植物或羊奶、牛奶使
28、可获得对某种疾病的免疫力，目前在国内外均已有成功的报道。,疫苗的种类:（四）重组疫苗,4.DNA疫苗 是目前研究最热门的，被认为最有前途的疫苗。DNA疫苗是指将可编码某种抗原的质粒DNA直接导入动物或人的细胞，编码序列表达的蛋白质可刺激机体产生完全的免疫应答，这种质粒DNA便称为DNA疫苗。,感谢您的浏览,相关抗体和器材全球抗体搜索引擎是一个供公共检索的抗体数据库，其抗体信息数据来源于全球范围的研究机构与商业公司。该引擎由商品化抗体数据库与抗体应用评价数据库两部分组成，以帮助研究者更高效的寻找并评估该抗体的性能。全球抗体搜索引擎是继基因与蛋白数据库之后更为复杂的应用型检索平台，由探生科技建立并维护。Fantibody全球抗体搜索引擎，您身边的抗体专家!,
