《疼痛药物治疗》PPT课件.ppt

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1、疼痛药物治疗,五大生命体征：呼吸、脉搏、血压、体温、疼痛消除疼痛是基本的人权！Pain relief is a basic human right。医疗目的不仅在于延长生命，更在于提高生命质量,疼痛的定义,Pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage,or described in terms of such damage.The international Association for the study of pain(IAS

2、P)疼痛是一种与真正的或潜在的组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情绪方面的经历。国际疼痛研究协会(IASP),消除疼痛是基本的人权！Pain relief is a basic human right。医疗目的不仅在于延长生命，更在于提高生命质量,疼痛诊疗的复杂性,医生在诊治过程中存在着专业偏好；有些疼痛找不到病因，但干扰正常的学习、工作和生活，需要镇痛治疗；临床上确实存在治疗困难的疼痛，如幻肢痛、丘脑痛等；中国人对鸦片类镇痛药用于疼痛治疗存在本能的害怕；治疗方法多样化，没有统一选择的规范。,疼痛治疗的现代观念,疼痛是一种疾病,疼痛是多种疾病的症状表现 疼痛永远是恶性的，需要治疗 疼痛是伤害性或

3、潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变 慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等,感知,调节,传导,转换,疼痛发生机制,2 传导对乙酰氨基酚硬膜外阻滞局麻,1 转换NSAIDSCOX-2 抑制剂关节腔内注射局麻,4 下行调节曲马多 阿片类,3 感知阿片类曲马多,Adapted from Julius 413(6852):203,不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同,疼痛对生理的影响,1精神情绪变化：急性疼痛引起病人精神兴奋、焦虑烦蹂，甚至哭闹不安。长期慢性疼痛可使人精神抑郁、表情淡漠。2内分泌系统：疼痛可引起应激反应促合体内

4、释放出许多激素，如儿茶酚胺、皮质激素、血管紧张素II、抗利尿激素、促肾上腺皮质激素、醛固酮、生长激素和甲状腺素等。由于儿茶酚胺可抑制胰岛素的分泌和促进胰高血糖素分泌增加，后者又促进肝糖原异生和肝糖原分解，最后造成血糖升高和负氮平衡。,疼痛对生理的影响,3.循环系统：剧痛可兴奋交感神经血中儿茶酚胺和血管紧张素II水平的升高可使病人血压升高、心动过速和心律失常，对伴有高血压、冠脉供血不足的病人极为不利。而醛固酮、皮质激素和抗利尿激素的增高，又可引起病人体内水钠潴留，进一步加重心脏负荷。剧烈的深部疼痛有时可引起副交感神经兴奋，使血压下降，脉率减慢，甚至发生虚脱、休克。,疼痛对生理的影响,4呼吸系统：

5、胸、腹部手术后的急性疼痛对呼吸系统影响很大。因疼痛引起的肌张力增加，使总顺应性下降；病人呼吸浅快肺活量、潮气量和功能余气量均降低，肺泡通气血流比值下降，易产生低氧血症。同时病人因疼痛不敢深呼吸和用力咳嗽，积聚于肺泡和支气管的分泌物不能很好地咳出，易酿成肺炎或肺不张，这在老年人更易发生。术后疼痛是术后肺并发症的重要因素之一。,疼痛对生理的影响,5消化系统：慢性疼痛常引起食砍不振，消化功能障碍。较强的深部疼痛可引起恶心、呕吐。6 凝血机制：如手术后急性疼痛等应激反应可改变血液粘稠度，使血小板粘附功能增强，纤溶功能降低，使机体处于一种高凝状态，促进血往形成，甚至可酿成致命的并发症。,疼痛对生理的影响

6、,7其他：可引起免疫功能下降，不利于防止感染和控制肿瘤扩散。由于疼痛可引起肾血管反射性收缩，垂体抗利尿激素分泌增加，尿量减少。又可因手术后切口疼痛或因体位不适应，造成排尿困难，长时间排尿不畅可引起尿路感染。,疼痛的特征,疼痛的部位 促发和缓解疼痛的因素 疼痛的性质、强度特征 疼痛起病形成 疼痛的时限疼痛发作的时间,疼痛治疗很不充分,疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0 年1.304人(62%)不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁症459人(20%)说他们的医生不

7、认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡,癌痛控制不良原因-医护人员相关,对疼痛严重程度估计不足对癌痛可以完全控制认识不足，缺乏足够的处理癌性疼痛知识和技能担心用药次数过多会引起成瘾，尽量拖延给药时间或不给药而阻碍了有效的疼痛控制。对疼痛的评估和处理不及时缺乏医患之间的沟通,癌痛控制不良原因-患者相关,认为晚期癌症本身就有疼痛，不可避免的，强忍疼痛不如实报告担心用镇痛药影响病情观察，出现药物不良反应，而拒绝用药。担心医生将治疗重点放在止痛上，而忽略癌症治疗。担心对镇痛药产生耐受性，以后

8、疼痛加重时无药可治。惧怕成瘾，将临床应用镇痛药品等同于吸毒。,癌痛控制不良原因-社会因素相关,对药品控制过严，这是影响癌痛控制的主要原因。治疗费用过高。推荐的三阶梯止痛方案的代表药物中，以控释片应用最多，药物价格较贵，服用时间较长，难以承受高额的治疗费用。,疼痛药物治疗原则,遵循藥物治療的基本原則，可控制70-90%的癌症疼痛,WOH基本原則如下：口服給藥“by mouth”按時給藥”by the clock”依階段給藥“by the ladder”因人而異給藥“for the individual”注意細節“attention to detail”,癌性疼痛的规范化治疗,以“WHO三阶梯止痛

9、治疗原则”为核心的规范化癌痛治疗,癌性疼痛治疗现状,全世界每年新发癌症患者1000余万，死亡600万以上全球每年至少有500万癌症患者在遭受疼痛的折磨30-50%的癌症患者在积极治疗期，70-90%的患者在癌症进展期都会出现癌性疼痛一半以上癌症病人疼痛不能从治疗中得到足够的缓解70%在家和60%住院病人临终忍受疼痛折磨25%癌症病人带着剧烈疼痛折磨离世在我国有61.6%肿瘤患者伴有癌痛,贯彻癌症止痛存在的问题,因素：担心药物成瘾 担心不良反应 重视不足 担心药物流失 缺乏知识方法被调查人数 2265 811 825 807 832%46.0 16.5 29.1 17.5 27.4 中国癌症疼痛

10、现状调查报告2005,癌痛知识教育,内容：是否参加过癌痛培训 医学院校 工作后 参加过 未参加过 受过教育 受过教育 被调查人数 731 731 215 215%37.0 62.7 8.9 23.0 中国癌症疼痛现状调查报告2005,899位患者对止痛药物的经济承受能力,药费报销情况%患者经济承受能力%全部报销 15.2 不成问题 11.7 部分报销 51.4 基本可负担 39.3 完全自费 31.1 困难或非常困难 49.1 其他 2.2 中国癌症疼痛现状调查报告2005,癌痛的WHO分类,直接由肿瘤发展侵犯引起的；和肿瘤相关但不是直接引起的；由肿瘤治疗引起的；和肿瘤无关的疼痛。,规范化疼痛

11、处理(Good Pain Management,GPM),GPM目标：持续有效地缓解疼痛 最大限度地减轻心理负担尽量控制躯体症状（药物不良反应）最大限度地提高生活质量,常见癌痛治疗方法,手术、化疗、放疗等方法：针对肿瘤病因的治疗肿瘤体积缩小，减轻疼痛，但疼痛复发率达50%镇痛药物治疗：癌痛治疗的主要方法，WHO推荐按照三阶梯止痛治疗原则，可使80%以上的患者达到满意的镇痛效果其它：针灸、理疗、神经电刺激、神经外科手术精神心理疗法,中西医结合疗法,慢性癌性疼痛评估与治疗策略，2005,WHO癌痛项目实施指征,WHO设计的三阶梯止痛癌痛控制中的作用,神经阻断、姑息手术与部分切除术，15,硬膜外和鞘

12、内止痛药26,静脉和皮下用药520,口服、经皮和直肠用药7580,癌性镇痛治疗指南和原则,三阶梯镇痛方案及原则,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,基本原则：1.口服给药 2.按阶梯给药 3.按时给药 4.个体化 5.注意具体细节,常见的镇痛药分级,第一阶梯轻度镇痛药：非甾体类药物为主阿斯匹林制剂意施丁(消炎痛控释片)优妥(阿西美辛）泰诺(对乙酰氨基酚为主)百服宁(对乙酰氨基酚为主)必理通(对乙酰氨基酚)幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主)散利痛(对乙酰氨基酚+咖啡因等)芬必得(布洛芬)扶他林(双氯芬酸钠)凯

13、扶兰（双氯芬酸钾）奇诺力(舒林酸)美舒宁(尼美舒利)莫比可(美洛昔康)瑞力芬（萘丁美酮）西乐葆(塞来昔布),第二阶梯中度镇痛药：弱阿片类药物为主奇曼丁(盐酸曲马多缓释片)路盖克(可待因+对乙酰氨基酚)泰诺因（可待因+对乙酰氨基酚）氨酚待因（可待因+对乙酰氨基酚),第三阶梯重度镇痛药：强阿片类药物美施康定（硫酸吗啡控释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）盐酸吗啡针,缓解周围性疼痛,解热镇痛类药物机理,抑制前列腺素合成。前列腺素可致敏外周性疼痛受体并引起发热，故对轻度疼痛伴癌热者有效。还可能直接作用于脊髓水平降低机体对脊髓P物质受体激活所致疼痛的过度敏感性。这类药物一般镇痛剂量较其抗炎所需剂为低，而且

14、镇痛作用存在天花板效应，即超过最大有效剂量，止痛效果也不再增加。,非甾体类抗炎药（NSAIDs）,花生四烯酸,前列腺素,催化酶,环氧化酶(COX),（有两种COX异构体）,COX-I结构酶存在于多种组织人体正常成分诱导产物PGE2等可保护胃粘膜,COX-II诱导酶存在于炎症部位炎症诱导产生诱导产物PG导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症,COX 途径和 NSAIDs,COX-2,花生四烯酸(一种脂肪酸),COX-1,COX-2,正常组成,脑肾脏卵巢 子宫,可诱导的,炎症某些肿瘤发热,COX-2抑制剂,NSAIDs,(-),(-),胃的细胞保护作用肾钠/水平衡血小板凝集,糖皮质激素(阻断 mRNA

15、表达),(-),正常组成,消化道溃疡/出血和心肌缺血/中风危险因素,非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用,非甾类消炎药有多种分类方法，如 根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂 根据理化性质分为酸类和非酸类 根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制,非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用,酸性非甾类消炎药的共同特征 血浆蛋白结合率高(95%-99.7%)解热镇痛有封顶效应 消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应 故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，

16、也不能超过规定剂量使用药物非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等,剂量依赖的毒性不能耐受,消化不良胃肠出血溃疡，出血/穿孔,上消化道,肾,液体潴留,浮肿，高血压肾功能不全/衰竭 急性/慢性心衰,抗血小板作用,血管性水肿,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs 关注安全性,Graumlich JF.Postgrad Med.2001;109(5):117-20,123-8.,NSAIDs 胃肠毒性,每年在美国由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院100,000估计引起 15,00016,500 死亡 每年在英国18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用有关(总数的30%

17、)估计引起 2,500患者死亡,Calculated from:Blower AL et al.,Aliment Pharmacol Ther,1997,VIGOR:血栓、心血管副反应,出现不良事件的患者数,心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）,0,1,2,2.06,3,5,4,6,酮洛芬,吡罗昔康,吲哚美辛,萘普生,布洛芬,1.61,2.86,1.70,2.26,1.84,1.90,阿司匹林,任何NSAIDs,42,2,7,10,7,4,12,Sudbo J et al.2005.Manuscript submitted.,NSAIDs 增加心血管相关死亡风险,2005年的一项基于人

18、群的对照研究选取了19752003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者,心血管相关死亡事件数,FDA关于NSAIDs与CV/GI风险的决议,FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、甚至危及生命的GI出血风险FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书，增加有潜在CV和GI风险的内容FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的CV/GI风险这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等,美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录-2005年4月6日科学杂志

19、公布,第一阶梯药物,阿司匹林(0.3片)，一般0.3-0.6一次，每天3-4次；一次口服3-4片，止痛效果也不会继续增加；肠溶阿司匹林片胃刺激较小；赖氨匹林(赖氨酸阿司匹林)为针剂(0.9支)，肌注或静注成人每日1-2次，每次0.9-1.8。对乙酰氨基酚止痛、退热作用与阿司匹林一样，抗炎作用不明显，胃肠道反应及肾毒性小，但大剂量可出现肝毒性。对乙酰氨基酚控释片(泰诺林控释片)650mg片，一次服用2片，镇痛效果长达8小时。,是非酸类非甾类消炎药 pKa为中性 血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布 仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用 通过抑制COX

20、3同工酶，抑制周围和脊髓前列腺素释放 对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应 可减少中枢NO产生是疼痛治疗的一线药物 严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主 剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天 当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用,对乙酰氨基酚(APAP),阿片及非阿片机制阿片镇痛效应曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu受体结合非阿片神经递质抑制效应抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用；,第二阶梯 中度疼痛-曲马多,是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛都有良好的效果,不良反应恶心,呕吐出汗,口干眩晕,嗜睡出现不良反应的可能性女性男性（20

21、%）非烟民烟民（20%）与年龄相关老年人、女性、体弱者是较容易出现不良反应的人群！,曲马多(Tramadol),*此类不良反应都是一过性的，多数病人3-5天即可耐受*作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险,恶心、呕吐等不良反应的预防和处理方法低剂量起步，首剂1片甚至0.5片，逐步加量服用后减少活动或睡前服用加用胃复安（1-2片，TID）或地塞米松（5-10mg，每天1次）等止吐剂,及通安(氨酚曲马多),每片含37.5mg曲马多+325mg对乙酰氨基酚用于中到重度疼痛短期治疗 没有NSAIDs和COX-2相关的胃肠道和心血管副反应（GI/CV风险）不是国家二类精神药品，处方方便1

22、2片，q46或按需给药,每天不超过6片,第二阶梯 中度疼痛,可待因(30mg片)止痛效果温和并有镇咳作用，其30mg-60mg作用与0.6阿司匹林相似。用法：30-60mg，每天34次，严重疼痛时可增加到100mg但每次量不100mg，每日总量不250mg。双氢可待因止痛镇咳作用是可待因的2倍，且副作用不大于可待因。双氢可待因控释片(双克因)可每12小时服用一次。二氢埃托菲(DHE)是一种新型阿片受体纯激动剂，其镇痛作用剂量应与吗啡相似。舌下含化20-40ug(12片)，1015分钟疼痛可获明显减轻，于3-4小时后重复使用，给药方便，显效快。由于该药的毒性成瘾作用可被利用己退出临床使用。,12

23、%,2%,18%,49%,4%,58%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,镇痛效果不佳,起效慢,消化道不良反应,心血管不良反应,肝肾损害,其它,n=2164,患者对NSAIDs类药物的评价,中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告,联合镇痛优势,Kehlet H,Dahl JB.Anesth Analg.1993;77:1048-1056.Playford RJ,et al.Digestion.1991;49:198-203.,由于镇痛机制互补，协同作用，增强镇痛效果减少每种镇痛剂的剂量可能减轻每种药物的副反应,阿片类/曲马多,NSAIDs对乙酰氨基酚神经阻滞剂,协同

24、作用,第三阶梯 重度疼痛,给予强阿片类药物，该类属于中枢麻醉性镇痛药物。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。此阶梯常用药物为吗啡，其缓释或控释剂型已是目前治疗癌痛的最优越的药物。吗啡为中枢阿片受体激动剂，诱导内源性内啡肽和脑啡肽起作用，产生强大的镇痛效应，并且减轻疼痛为选择性的，而不影响其他感觉(如视、听及触觉等)。阿片类作用还包括抗焦虑和安定作用以及镇静作用。其副作用：对呼吸中枢有抑制作用，可降低对C0张力的反应性；兴奋平滑肌，对肠道平滑肌的作用引起便秘、并使胆道、输尿管、支气管平滑肌张力增加。,吗啡剂量的个体化,速释吗啡 推荐剂量是每次510mg，4小时1

25、次，剂量由小逐步增大。如给药后4小时内不能止痛可按起始量增加60%重复给药直至不痛，多数病人24小时可测出需要量和固定量。长期服药即按此给药，大多数病人每次530mg，每4小时一次即可获较好的止痛效果。睡前可增加50%100%的剂量，使病人在半夜不需要再吃药。,疼痛治疗#1 速滴定短效阿片药 痛7-10 预防便秘，恶心 24h 再评估 心理治疗 疼痛 痛4-6 滴定短效阿片药,教育(无肿瘤急症)心理治疗 24-48h再评估 痛1-3 预防便秘，恶心 4 可单用NSAID/同上 24-72h疼痛与肿瘤 止痛药同上急症相关+特殊治疗(手术，激素，RT，抗菌素),NCCN2005,疼痛治疗#2 评估

26、诊断,心理社会支持 痛7-10 评估阿片剂量 24h 再评估 再评估 考虑非药物手段 疼痛 程度 继续滴定阿片 痛 4-6 考虑非药物手段 24-72h 疼痛治疗知识 再评估 评估诊断,NCCN2005,疼痛治疗#3 阿片类口服缓释片ATC+即释片PRN再评估 辅助用药 疼痛 痛1-3 疼痛治疗知识 程度 心理治疗 注意止痛治疗反应 每周再评估，定期随访,剂量个体化成功控制癌痛的关键,规范化癌痛治疗的最关键步骤：吗啡剂量滴定,癌痛评估内容,疼痛部位及范围疼痛性质疼痛程度疼痛发作的相关因素疼痛对生活质量的影响疼痛治疗史,评估疼痛程度的分级法,数字分级法(NRS)用0-10的数字代表不同程度的疼痛

27、，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字,0不痛13轻微痛(轻度)46非常痛(中度)710无敌痛(重度),视觉模拟评分（Visual analogue scale，VAS）,VAS法划一长线（一般长为10cm），一端代表无痛，另一端代表剧痛，让患者在线上的最能反应自己疼痛程度之处划一交叉线。,根据主诉疼痛的程度分级法（Verbal rating scale，VRS）,0级：无疼痛I 级（轻度）：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠无干扰II级（中度）：疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛药，睡眠受干扰III级（重度）：疼痛剧烈，不能忍受，需用止痛剂，睡眠受严重干扰，可伴植

28、物神经紊乱或被动体位。,疼痛程度评分-Wong-Baker脸部表情量表,每一张脸孔代表所感受疼痛的程度，要求患者选择能够代表其疼痛程度的表情，Wong-Baker 脸适用于3岁及以上人群,疼痛简明评估量表（Brief pain inventory，BPI）,疼痛简明评估量表（Brief pain inventory，BPI）,吗啡剂量滴定第二步：明确吗啡的适应症,吗啡剂量滴定第三步：确定吗啡的剂量,美施康定个体化剂量滴定,常规初始剂量为每12小时30mg，观察12天,疼痛无缓解时,可根据需要进行个体剂量滴定每24小时一次，每次按30-50%剂量逐渐递增，直到疼痛缓解。滴定的维持剂量是其能完全控

29、制疼痛达12小时的剂量注意点：对于以前使用过速释阿片类镇痛药的患者，应在给予美施康定初始剂量的同时给予最后一次剂量的原有药物；当突破性疼痛发生时，应用速释吗啡来处理，其剂量取12小时维持量的1413，并考虑增加下一次维持剂量的用量；一般应增加每次给药剂量，而不是给药频度。,美施康定个体化剂量滴定,一组上海资料表明：146例个体剂量滴定平均达维持量天数为3天，60例(41.1%)不需增加初剂量，77例(52.8%)增加剂量范围在33-300%之间，7例(4.7%)在300-500%之间，2例(1.4%)分别达到1650%和1800%，个体差异很大；90%以上可通过剂量滴定达12小时持续镇痛，只有

30、10%病人由于代谢差异，需要每8小时给药一次才能达到完全无痛。滴定后疼痛缓解率98.6%。,硫酸吗啡控释片的剂量个体化方案,当患者应用MST后达不到12小时镇痛并需要 加用即释吗啡时，即应当考虑增加下次MST 的用量 当突破性疼痛发生时，应用即释吗啡来处理，其剂量是12小时MST剂量的1/4-1/3 按应按30%-50%增加剂量 每24小时调整剂量1次,TIME原则,Elevate,Manage,Increase,Titrate,初始剂量由疼痛程度及服药史而定，一般MST1030mg开始，每12小时服药1次。,MST剂量滴定方法,例：重度疼痛患者初始剂量的确定 MS Contin 30mg q

31、12h按时给药+必要时=次日按时剂量 d1 MS 30mg q12h d1 prn 速效 10mg2 总量 MS 120mg d2 60mg q12h d2 prn 速效10mg4 总量 MS 240mg d3 120mg q12h合适剂量 充分镇痛 副作用可忍受,吗啡极量问题,目前，尚无吗啡最高限制剂量的报导。由于个体差异存在，吗啡口服剂量可在60-3000mg日、美施康定可在103600mg日。剂量个体化滴定实际上无极量限制，仅以疼痛完全控制为唯一目标。国家食品药品监督管理局已取消了癌症病人使用吗啡的极量限制，体现政府对于推广癌痛三阶梯治疗的决心。,吗啡的“成瘾性”,长期反复使用阿片类麻醉

32、性镇痛药物，可能会使人对之产生瘾癖，原因是这类药物有耐受性和药物依赖性。“成瘾性”已被“药物依赖性”取代，并分为身体依赖性(亦称生理依赖性)和精神依赖性(亦称心理依赖性)两种。临床上应正确区分耐受性、身体依赖性和精神依赖性，而不能将三者混为一谈。,吗啡常见不良反应,头昏给予平卧休息；便秘用轻泻剂或大便软化剂即可，如便塞停，杜秘克、番泻叶等；恶心、呕吐发生后可用胃复安或普瑞博思等；预防性口服胃复安可与阿片类药物同时用，连用37天，然后停用止吐剂能减少恶心、呕吐发生。氯丙嗪可用来加强镇痛、镇静、镇吐效果。,吗啡过量问题,吗啡过量指吗啡不适量的服用产生的毒性作用。急性吗啡过量中毒表现为呼吸抑制，睡眠

33、加深到昏迷状态，骨骼肌松驰，发冷，皮肤湿冷，瞳孔缩小，有时还有心动过缓和低血压。治疗吗啡过量首先要促使恢复自主呼吸。纳洛酮是阿片受体阻滞剂，不具有阿片受体激动剂效应，因此对怀疑服用过量吗啡造成昏迷或困倦的病人给予纳洛酮作为治疗试验是安全的。,吗啡过量的处理,静注纳洛酮(通常0.20.4mg+10ml生理盐水中)后，观察病人直到重新恢复自主呼吸。对于长效吗啡可能需要继续注射纳洛酮，其指征是观察病人5分钟呼吸不恢复，应再给予起始剂量的5075%。必要时2-3分钟后重复给药，或2mg+500ml生理盐水或葡萄糖水中维持，纳洛酮拮抗吗啡具有特异性，同此，若总量用到10mg而没有效果时应怀疑诊断是否正确

34、。对已知或怀疑有吗啡身体依赖性的患者，应慎用纳洛酮以避免急发性戒断症状。吗啡过量伴有循环休克的肺水肿病人应积极对症处理(包括吸氧、升压)，心跳骤停或心律不齐应做心脏按摩或消除心脏纤颤。,吗啡过量问题,对于长期口服吗啡病人，呼吸抑制应该不是问题，因为呼吸系统对吗啡的耐受产生最快，并且给予剂量的滴定过程是渐进的。但应注意偶尔在疼痛迅速缓解和疼痛刺激作用不能抵消阿片类药物镇静作用时，或阿片类药物与安定类，抗抑郁药如三唑仑配合使用时，也会产生呼吸抑制作用，因而确实需要避免医疗上的不慎或病人自主掌握吗啡口服时的“过量”问题。,吗啡非肠道给药,非肠道给药可采用颊、舌下含药。吗啡非肠道给药主要指征是不能口服

35、，据统计约44.4%重危癌痛病人需要非肠道给药。或直肠给药，疗法与口服相当，但这方面可用剂型提供太少。其他方法除肌注外，还有皮下或静脉连续给药为合适的途径，理论上在同样剂量下这种给药血浓度明显高于口服给药。现有多种超小型药泵将其蝴蝶针置于皮下或中心静脉管内以保证持续不断地给药，但27天需更换一次针头。锁骨下静脉穿刺留置导管，其体外部设备部分连续按微量输注泵可长时间持续输注微量吗啡控制疼痛。,吗啡非肠道给药,临床实践提示肌肉内、静脉内，皮下等方式给药药费大和家庭护理不便，非肠道给药这些方法仍很少使用。,透皮给药-多瑞吉,镇痛药物透皮治疗系统引人注目，虽然吗啡尚无此系统应用，但强阿片类芬太尼作成的

36、透皮治疗系统(多瑞吉)已开始应用，通过外贴皮肤独特的给药方式和稳定释放芬太尼入血，能平稳控制中重度癌痛长达72小时(即3天换一贴)。其有多种剂量规格(25ug日、50ug日，直至300ug日)，可根据疼痛控制情况进行剂量调整。新剂量连续使用2次(6天)后才可考虑增加剂量，剂量调整无极限，直到获满意的疼痛缓解；当出现突破性疼痛时，亦可随时加用速释吗啡，并把加用的速释吗啡转换芬太尼剂量实行调整。多瑞吉为非肠道给药的极方便剂型。推荐换算剂量：芬太尼透皮贴剂ug/h,q72h剂量=1/2口服吗啡mg/d剂量。,哌替啶(杜冷丁)使用问题,该药已被建议不再用来治疗慢性疼痛，其止痛作用仅为吗啡的八分之，而且

37、作用时间短，用法为肌注50-100mg，极量为600mg，两次给药间隔不短于4小时，但往往维持时间越来越短。临床上用该药只能暂缓解疼痛，而做不到长期坚持用药以达到无痛及改善癌痛患者生活质量的目的。,哌替啶(杜冷丁)使用问题,该药经肝脏能迅速代谢成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期长，是哌替啶的4倍，抽搐作用是哌替啶的2倍，且产生明显毒瘾，反复使用导致去甲哌替啶体内蓄积产生神经毒性反应，中枢神经受毒害后会引起神志不清，烦躁不安，肌阵挛，震颤或癫痫大发作等；有明显的心理依赖性；还可产生肾毒性，一旦肾功能受损害，更使药物清除速度减慢，加重毒性作用。另外该药口服效率低，肌注部位可引起刺激和疼痛、长久肌

38、注造成肌肉组织重度纤维化。由于该药的低生物利用度和其代谢产物毒性大等因素，在发达国家应用已较少。在国内尤其在基层医院将其用于癌痛治疗现象还相当普遍，应引起重视并加强宣传，采用止痛作用和安全性均优于哌替啶的吗啡取而代之。,癌痛药物治疗必须遵守的主要原则,口服给药按时给药按阶梯给药个体化给药注意具体细节,遵循三阶梯止痛原则-1,按阶梯给药根据疼痛的轻、中、重度分别用1、2、3阶梯药物反对无计划用药及错误的处方搭配要注意一阶梯药物及二阶梯药物的封顶效应强阿片类药物剂量无极限：药效不佳时，可增加剂量而不是增加另一个同类药物,口服给药,主要的、首选的无创给药途径简单、经济、易于接受稳定的血药浓度与静脉注

39、射同样有效更易于调整剂量、更有自主性不易成瘾、不易耐药,Principles of Analgesic Use,ed 3.Skokie.III,APS,1992,口服癌痛治疗的首选给药途径,WHO三阶梯止痛原则推荐首选口服给药途径EAPC(欧洲姑息治疗学会)推荐癌痛治疗首选口服给药途径癌症患者口服用药是常规的最佳给药途径(The oral route of opioid administration remains the most important and appropriate in routine practice.)(Oxford textbook of palliative med

40、icine 3rd edition,Derek Doyle etc.,2004),不同无创给药途径的比较-1,口服给药的特点：口服是最易被普遍接受的给药方式药物吸收影响因素相对较少吸收完全调整剂量方便经济、方便、患者依从性强有首过效应专家通常建议：首选，能口服的尽量口服，仅在严重恶心、呕吐，不能吞咽等情况下的患者才考虑其它给药途径,不同无创给药途径的比较-2,经皮肤给药的特点：无首过效应药物吸收影响因素较多，如：皮下脂肪的厚薄、外界温度/湿度，体温变化等，主要是个体差异造成的，医生无法掌控吸收不完全，残留量大40-45%不容易剂量调整专家建议：不能口服时的一种选择,遵循三阶梯止痛原则-3,按时

41、给药按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。要保证下一次用药应在前一次用药止痛效果消失前给予目的是使疼痛得到持续的缓解反对单一按需给药的PRN医嘱 既要有PRN医嘱，也要有SOS医嘱,遵循三阶梯止痛原则-4,个体化给药不同的患者的痛阈和对麻醉性镇痛药品的敏感度个体间差异很大同一个患者在癌症不同病程阶段，疼痛的程度也在变化，所以阿片类药物并没有标准量临床要时刻根据病人的疼痛状况增减、调整镇痛药的剂量，凡是能够缓解疼痛的剂量就是正确的剂量,成功控制疼痛的标准 3-3标准,数字评估法的疼痛强度3或达到024小时疼痛危象次数324小时内需要解救药物次数3阿片类剂量滴定时间最好在2-3天完成睡眠不受疼痛影

42、响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛,特殊类型癌痛的处理,爆发痛 是一种突发性疼痛，常呈烧灼样或电击样，发作时令患者痛不欲生。它对患者造成极大的心理压力，形成恐惧和抑郁，是诱发患者自杀的重要因素。这种爆发痛应视为“疼痛危象”，它的解救应与休克、昏迷、出血等同看待。爆发痛的产生与多种机制相关，尤其与癌组织侵犯、压迫导致外周或/和中枢神经系统发生一系列病理生理改变，即神经病理性疼痛（异位放电、外周敏化、中枢敏化）采用即释阿片，重视神经病理性疼痛的控制（平衡止痛）每日爆发痛35次，药物加量。,现状：,目前爆发痛的治疗,控缓释给药,药物过量,持续性疼痛,Time,理想地控制爆发痛,理想的爆发痛控制,控缓

43、释阿片类药物理想的慢性背景疼痛的控制,药物过量,持续性疼痛,time,骨转移疼痛,骨转移是癌症转移的常见部位，约6084晚期癌症病人会出现骨转移。晚期肺癌、乳腺癌、前列腺癌的骨转移率高达85。镇痛药是骨转移疼痛治疗的主要方法，但是采用个体化综合镇痛治疗才能镇正解决这类疼痛。个体化综合镇痛治疗-不仅能提高镇痛效果，还能减低发生病理性骨折、神经压迫等并发症的危险。,骨转移疼痛综合治疗方法,放射治疗阿片类止痛药非甾体类抗炎药双磷酸盐类药辅助性药放射性核素固定术化疗,骨转移疼痛的药物治疗,骨转移疼痛的病理：病灶区破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多导致骨痛。非甾体类抗炎药非甾类抗炎药通过抑制前

44、列腺素的合成而减轻骨转移痛。可选用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯芬酸钠、氯诺昔芬等。扑热息痛抑制前列腺素合成的作用较弱，故此时不首选。双磷酸盐类药物明显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收的作用。,神经病理性疼痛(neuropathic pain),临床 灼痛，电击样痛，麻木样痛等 阿片类药单用疗效欠佳治疗 辅助用药重要；初始低剂量，每3-5天逐加量 灼痛 三环类抗抑郁药(去甲替林;阿米替林;多虑平;去甲丙咪嗪)电击样痛 抗惊厥剂（加巴喷丁;卡马西平）难治者可考虑麻醉或神经外科方法治疗。,口服控释制剂治疗癌痛优势,减少用药次数，方便患者长期服用延长药物有效作用时间，改善夜间睡眠药物有效成分等量释放，血

45、药浓度平稳血药浓度稳定，减少不良反应和耐药性的发生,“天花板效应”与阿片类药物“轮换”,天花板效应：最大有效剂量 理论上，弱阿片类药物镇痛作用有封顶效应，强阿片类药物镇痛作用无封顶效应。癌痛的多源性可以造成机体一系列改变，并导致阿片受体下调出现阿片耐药。多模式平衡镇痛是肿瘤镇痛的发展趋势。,阿片类药物不良反应鉴别处理,目前常见的误区当病人出现阿片样不良反应时简单地归结为阿片类药物，而不进行各种可能原因的分析当应用阿片类药物出现不良反应时立刻换用另一种阿片类药物，而不是分析原因，给予相应治疗,阿片类药物不良反应一览表,胃肠道症状 恶心、呕吐、便秘自主神经系统 口干症、尿潴留、体位性低血压中枢神经系统症状 嗜睡、认知能力下降、幻觉、谵妄、呼吸抑制、肌阵挛、颠痫、痛觉过敏皮肤症状 瘙痒、多汗,