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1、癫痫的治疗,抗癫痫药物治疗 控制发作手术治疗 控制发作、切除病灶迷走神经刺激术 控制发作,癫痫药物治疗,ZLM,Relativity of targets,seizure controlCommon-treatable without side effectsepilepsiesin most convenient&least expensive mannerminimizing seizure frequencySevere epilepsieswith tolerable side effectsepilepsy+treatment interfering aslittle as poss
2、ible with development,癫痫药物治疗,合理化治疗,提高治愈率降低致残率防止医源性难治性癫痫形成,ZLM,ZLM,癫痫药物治疗,癫痫合理化治疗的策略,不合理治疗加重发作,诱发新的发作类型、发作频率和程 度加重加重癫痫持续状态：如VGB等GAB A类诱发非惊厥性因副作用而发作加重,药物选择不当,ZLM,癫痫药物治疗,ZLM,癫痫药物治疗,药物选择不当，发作次数增加（%）,ZLM,癫痫药物治疗,Drug Syndrome Possible worseningCarbamazepine Absence epilepsy Absences,myoclonus Juvenile myo
3、clonic epilepsy Myoclonic seiz.,GTCs Progressive Myoclonus E.Myoclonus Rolandic Epilepsy CSWS,negative myoclonusPhenytoin Absence epilepsy Absences,Progressive Myoclonus E Cerebellar syndromePhenobarbitone Absence epilepsy At high doses,absencesBenzodiazepines Lennox-Gastaut syndrome Tonic seizures(
4、IV),AEDs which may aggravate some epileptic syndromes(I/II),ZLM,癫痫药物治疗,DrugSyndrome Possible worseningVigabatrin Absence epilepsy AbsencesEpilepsies with myoclonusMyoclonusGabapentin Absence epilepsy AbsencesEpilepsies with myoclonusMyoclonusLamotrigine Severe myoclonic epilepsy At high dosageJuveni
5、le myoclonic epilepsyMyoclonic seiz.,GTCs,AEDs which may aggravate some epileptic syndromes(II/II),药物选择不当加重发作类型,巴比妥类 失神、强直,卡马西平 失神、肌阵挛、奥卡西平 失张力、强直,苯妥因钠、喜 失神、肌阵挛保宁、噻加宾,加巴喷丁 肌阵挛,拉莫三秦 婴儿严重肌阵挛,ZLM,癫痫药物治疗,一、确定是否用药的原则 一旦确诊癫痫应尽早用药但需注意以下情况常规不用：单次发作（有脑部病变者或EEG示爆发性痫性放电例外）发作间隙一年以上者虽有癫痫发展倾向，但无癫痫发作者“头痛型”或“腹痛型”癫痫
6、发作较疏（1-2/M），程度较轻,ZLM,癫痫药物治疗,二、良好的配合,告知癫痫的一般知识说明长期服药及用药的注意事项，以取得充分合作,ZLM,癫痫药物治疗,三、药物的选择,发作类型 原发全身性癫痫 VPA 部分性或部分性继发全身性癫痫 CBZ（DPH）病因、癫痫和癫痫综合症的类型 特发性 VPA 症状性 CBZ注意个体差异综合考虑年龄、全身情况及经济状况,ZLM,癫痫药物治疗,抗癫痫药物作用机制（一）,1DPH和CBZ 作用于电压依赖的Na+通道 细胞膜超级化阻断 高频持续重复点燃的动作电位（SRFAP）特点：对单个动作电位的电压和时相不影响 阻断SRFAP作用与刺激频率的变化有一 定的正相
7、关，如50M DPH初阻断50%，刺激频率增加达80%并且持续2.5秒 CBZ对频率的依赖较弱,ZLM,癫痫药物治疗,抗癫痫药物作用机制（二）,ZLM,癫痫药物治疗,Ion channels and antiepileptic drugs,2+,四、药物的使用方法,取决于 药物的代谢特点 作用原理 副作用出现的规律,ZLM,癫痫药物治疗,DPH代谢模式,Level L 特点：d 小剂量血浆药物水平上升平缓 L 加大剂量血浆药物水平骤升 d Dose临床用药：常规偏低剂量，无效增加剂量时谨防中毒,ZLM,ZLM,癫痫药物治疗,VAP代谢模式,Level L d 特点：L 剂量与血浆药物水平呈 d
8、 直线相关，斜率1/2 Dose临床用药：常规剂量，由于安全范围大，可随病情加大剂量,ZLM,癫痫药物治疗,CBZ代谢模式,Level,d,d,L,L,Dose,特点:常规剂量与血浆药物水平呈斜率较大的抛物线性相关;加大剂量后剂量与血浆药物水平呈斜率较小的线性相关(自身诱导、代谢加快、半衰期缩短),临床用药:初剂量上升快,加大剂量后血药水平变化小,ZLM,癫痫药物治疗,Comparative Pharmacokinetics of New Antiepileptic Drugs,GBP LTG OXC TGB VGB TPMBioavailability(%)35-60 98 96-100 5
9、0-70 80Protein bind(%)0 55 40-97 0 15Half-life 5-7 15-60 10-12 5-8 5-7 19-23Kinetics Linear-Eilimiation Renal Hepatic-Renal-Metabolism No Yes Yes Yes No MinorInteraction No VPA CBZ No PHT NoEnzyme induction No Minor CBZ No No No,五、单药治疗与联合用药,单药治疗 易于观察临床疗效及给药方式 减少多药之间相互作用所导致的 中毒和经济负担 约80%-85%获满意疗效,ZLM
10、,癫痫药物治疗,联合用药 顽固性癫痫试用多种方案无效 有多种发作类型 某些特殊的综合症，如Lennox-Gastaut综合症等,ZLM,癫痫药物治疗,Clinical reports of“synergistic”AED combinations,CombinationSeizure typeReferenceVPA+ETSAbsence Rowan et al,1983VPA+CBZPartialGupta and Jeavons,1985Panayotopoulos et al,1993VPA+LTGVarious Pisani et al,1999Brodie et al,1997LTG
11、+TGBPartialSchapel et al,1996VGB+TGBPartialLeach and Brodie,1994TPM+LTGPartialStephens et al,1996,PHT CBZ VPA,氨已烯酸 浓度20%噻加宾 半衰期缩短 半衰期缩短奥卡西平 浓度20-30%浓度20-30%氯巴詹 浓度 浓度非氨酯 浓度 浓度 浓度拉莫三嗪 半衰期缩短 半衰期缩短 半衰期延长妥泰 浓度 浓度,新型抗癫痫药与一线抗癫痫药相互作用,六、血药浓度测定（一）,必要性由于个体差异，按毫克/公斤给药也有差异每一药物都有最佳治疗浓度，其疗效最隹而毒副作用最小对安全范围窄的药物，可及时发现
12、早期中毒多药合用时，药物间相互作用改变了各药的代谢和疗效躯体其他疾病影响了药物的代谢，进而影响疗效判断患者是否按嘱服药,ZLM,癫痫药物治疗,血药浓度测定（二）,采样时间疑病人中毒-峰浓度取样有效血浓度-谷浓度取样,ZLM,癫痫药物治疗,药 物 半衰期 达稳态时间 有效血浓度 中毒血浓度（h）(D)(g/ml)(g/ml)苯妥因钠 2412 7-28 10-20 20卡马西平 短：12-30 6 4-12 20 长：7-12 3丙戊酸钠 8-15 3-4 50-100 100苯巴比妥 幼：37-73 14-21 10-30 40 成：9612安 定 iv：注射后即达高峰，半衰期15分钟,常用抗
13、癫痫药药代动力学特征,ZLM,癫痫药物治疗,七、药物的替换,初用药对其疗效观察不少于 1-2个月 更换新药时，一定要在增加 新药的同时，将原药逐渐减少,ZLM,癫痫药物治疗,八、副作用和毒性反应,消化系统 胃肠道反应、肝损害神经系统 嗜睡、失眠、头痛、眩晕、眼震、复视、共济失调、震颤、烦躁、忧郁等皮肤损害 皮疹、剥脱性皮炎牙龈增生血液系统 粒细胞缺乏症、再障、贫血,ZLM,癫痫药物治疗,抗癫痫药重要副作用,药物 副作用 与剂量有关 过敏素质卡马西平 复视 麻疹样红斑 头晕 粒细胞缺乏症 头痛 再生障碍性贫血 恶心 肝细胞毒性反应 思睡 Stevens-Johnson综合症 中性粒细胞减少 致畸
14、形 低血钠,抗癫痫药重要副作用,药物 副作用 与剂量有关 过敏素质苯妥因 眼球震颤 痤疮 共济失调 面部皮肤增粗 恶心 毛发增多 呕吐 血恶液质 牙龈增生 狼疮样综合症 忧郁 红斑 思睡 Stevens-Johnson综合症 发作加重 掌挛缩症、肝细胞毒性反应 巨细胞贫血 致畸形,药物 副作用 与剂量有关 过敏素质丙戊酸 震颤 急性胰腺炎 发胖 肝毒性反应 消化不良 血小板减少 恶心 脑病 呕吐 致畸 脱发 周围水肿,抗癫痫药重要副作用,药物 副作用 与剂量有关 过敏素质苯巴比妥 疲劳 斑丘疹 倦怠 表皮脱落 忧郁 中毒性表皮坏死松懈 失眠(儿童)肝毒性反应 注意力分散(儿童)关节炎改变 运动
15、过度(儿童)掌挛缩病 易怒 致畸,抗癫痫药重要副作用,药物 副作用 与剂量有关 过敏素质扑痫酮 疲劳 红斑 倦怠 粒细胞缺乏症 忧郁 血小板减少 精神病样反应 类狼疮样综合症 性欲减退 致畸 性无能,抗癫痫药重要副作用,药物 副作用 与剂量有关 过敏素质乙琥胺 恶心 皮疹 食欲减退 多型性红斑 呕吐 类狼疮样综合症 兴奋 粒细胞缺乏症 思睡 再生障碍性贫血 头痛 昏睡无力,抗癫痫药重要副作用,药物 副作用 与剂量有关 过敏素质氯硝安定 疲劳 红斑 镇静 血小板减少 思睡 头晕 易激惹(儿童)多动(儿童),抗癫痫药重要副作用,抗癫痫药物副作用的比较,ZLM,癫痫药物治疗,九、用药时间,取决于脑损
16、伤程度发作控制前癫痫持续时间及发作类型特别强调脑电图的作用 PGE和SPE在完全控制2-5年后 失神发作在完全控制8-10个月以上 CPE多需长期治疗,ZLM,癫痫药物治疗,Jaul.Jensen提出的停药原则前提：至少二年不发 EEG有发展倾向不停药 脑部病变处于活跃期不停药 青春期前开始抗痫治疗者常需服药青春期后 考虑复发后难以处理则不停药 停药前应缓慢减量 病程越长、剂量越大、用药越多减量越需缓慢 停药过程可参考脑电图变化，整个过程大于3个月 如有复发，则需恢复原药量,ZLM,癫痫药物治疗,主要考虑发作的类型，兼顾药物的毒副作用（一）首选 次选 其他PGTCS 丙戊酸钠 苯妥英钠 托吡脂
17、 拉莫三嗪等AS 乙琥胺 丙戊酸钠 氯硝安定、苯琥胺 硝基安定AAS 丙戊酸钠 氯硝安定 乙琥胺、苯妥英钠等,附药物选择,ZLM,癫痫药物治疗,主要考虑发作的类型，兼顾药物的毒副作用（二）首选 次选 其 他L-GS 丙戊酸钠 氯硝安定 苯巴比妥 托吡脂、苯丙氨酯、硝基安定、拉莫三嗪、氯异安 定等SPE继发 卡马西平 苯妥英钠 氨乙烯酸、托吡脂、GTCS 奥卡西平、苯丙氨酯、普罗加比、扑痫酮、苯巴比妥等,ZLM,癫痫药物治疗,附药物选择,主要考虑发作的类型，兼顾药物的毒副作用（二）首选 次选 其 他CPE 卡马西平 苯妥英钠 扑痫酮、苯巴比妥、托 吡脂、戊并氨酪酸、拉莫三嗪、奥卡西平等WS AC
18、TH 强的松 丙戊酸钠、氯硝安定、氯异安定、托吡脂、氨乙烯酸、戊并氨酪酸（加巴喷丁）等间脑 苯妥英钠 扑痫酮 苯巴比妥、卡马西平、癫痫 丙戊酸钠,附药物选择,ZLM,癫痫药物治疗,Efficacy Spectrum of Available AEDs,*May exacerbate myoclonic and absence seizures Vigabatrin is also effective in infantile spasms*Lamotrigine may aggravate severe myoclonic epilepsy,Progressive,irreversible,o
19、ften asymptomatic,visual field constriction in 20-40%patients(after few months-7 years)Highly effective on infantile spasmsespecially with tuberous sclerosis(Dulac et al,1991;Aicardi et al,1996;Vigevano&Cilio,1997)Effective as add-on for partial seizures,The place for vigabatrin in children in 2002?
20、,Effective in monotherapy on typical absence seizures(Frank et al,1999)Effective in add-on:-in LGS(Motte et al,1997;Eriksson et al,1998)-in focal epilepsy(Duchowny et al,1999)Possible skin rash(12%of patients):-4-5%withdrawal-serious rash or S-J in 1%Slow titration can avoid skin rash,The place for
21、lamotrigine in children in 2002?,Fatal aplastic anemia 27-209/million(vs 2-2.5/million)all above age 13 andwithin 6 months of treatment Adjunctive treatment in Lennox-Gastaut syndrome May be tried in other catastrophic childhood epilepsies,The place for felbamate in children in 2002?,Some efficacy a
22、gainst focal and sec.generalized seizures(open labeladd-on studies;responders:1/3)Neurotoxic effects(aggression,hyperexcitability,tantrums,somnolence)may increase at higher doses,The place for gabapentin in children in 2002?,The place for topiramate in children in 2002?,Very encouraging results in-I
23、diopathic generalized tonic-clonic seizures(Biton et al,1999)-Focal seizures(Elterman et al,1999)-Lennox-Gastaut syndrome(Sachdeo et al,1999)Studies on homogeneous etiologic subgroups may further clarify more specific indications Usually well tolerated;sedative effects are the maincause for withdraw
24、al(slow titration-0.5-1 mg/kg/day every 1-2 weeks till 6 mg/kg/day helps avoiding side effects),Place for newer vs established AEDs,Epilepsy/syndromeFirst-lineAdd-onSymptomatic focal epil.CBZ,VPALTG,TPM,PHT.IGE:-with absencesVPA,ESMLTG,BDZs-with myoclonusVPAPB,TPM,BDZs-with GTCSVPALTG,TPM,PB,BDZsIS West syndromeGVG,steroidsBDZs,VPALGS and relatedVPA,TPM,LTG,FBM,BDZs,GVG syndromes,THANKS FOR YOUR ATTENTION,
