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1、硝酸酯类药物,Company Logo,1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG 1867年：瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 1867年：爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（Lancet July27,1867）1879年：伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（Lancet Jan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN”elantan”long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用,硝酸酯类药物的
2、历史,Company Logo,硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出,Company Logo,硝酸酯血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动
3、脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供应,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,O2供应,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,Company Logo,容量血管扩张：-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降,心肌氧需求量,剂量依赖性的血管舒张效应,冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供
4、氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象,血液重分布改善缺血区灌注,阻力小动脉扩张:-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量,系统收缩压局部血管阻力,Company Logo,静脉(容量血管),动脉(传导血管),小动脉(阻力血管),基线,硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉,硝酸酯剂量效应关系,Company Logo,硝酸酯类药物的分类及代表,硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液）单硝酸异
5、山梨酯（Isosorbide mononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate,PET）：已很少应用,Company Logo,O,O-NO2,O,O2N-O,O,O-NO2,O,H-O,O,O-H,O,O2N-O,Isosorbide dinitrate,Isosorbide-5-mono-nitrate,Isosorbide-2-mono-nitrate,t1/2=5h,t1/2=2h,二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢,CH2-O-NO2,CH-O-NO2,CH2-O-NO2,GTN,Co
6、mpany Logo,代表药物的药代动力学特点比较,Company Logo,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位-急性冠脉综合征（ACS）-稳定性心绞痛,Company Logo,临床治疗的着眼点,Immediate goal:急性期治疗 Longer-term goal:长期治疗,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：-进行性缺血：舌下含服 NTG:0.5mg 0.5mg 0.5mg 然后评估静脉用药的必要性-对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液
7、器)；25g/min(聚氯乙烯输液器)递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应,5min,5min,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；-一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；-既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量；-常用的最大剂量200g/min；-若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少
8、静脉剂量，并向口服药过渡,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-连续静脉给药24小时，即产生耐药性；-若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药-若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；-若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期-对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药,AHA/ACC Guidelines,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推
9、荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于 确定（II-b）-SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C),Company Logo,AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐-无禁忌症使用阿斯匹林（I-A）-无论之
10、前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C),Company Logo,硝酸酯类的副作用-增加交感紧张度-引起反射性心动过速-受体阻滞剂的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力-心肌需氧量增加,-受体阻
11、滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,-受体阻滞剂可以抵消,硝酸酯类可以中和,Company Logo,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007),使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)使用-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A)当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)合并高血压的冠心病患者可应用长
12、效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B),Company Logo,硝酸酯类临床应用中的主要问题,不 良 反 应,耐 药 性,反跳现象,Company Logo,硝酸酯类药物,头痛,头晕,低血压,心率加快,恶心,Company Logo,1.搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻；-颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高；-血容量不足不宜用3.心率加快：血管扩张后反射性心率；减少剂量或加用阻滞剂可减轻；-血容量不足，低血压不宜用,不良反应及合理用药,Company Logo,表现：原用剂量不能控制发作,需要增加剂量才能获得同样的治疗效应
13、或随时间对于固定剂量的治疗反应减低.多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。,耐 药 性,Company Logo,硝酸盐耐药性机制假说,1、血容量扩张学说:长期容量抵消前负荷降低，但使用利尿剂无效2、SH基耗竭学说:细胞内胱氨酸释放SH环鸟甘酶NO，但NO氧化SH。3、神经激素激活学说:RAAS系统反向调节4、自由基氧化NO:其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者.5、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体(许多临床支持调高剂量仍然有效).,Company Logo,尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍 需要增加。病人再三请求用效果好的或药力更强的 硝酸酯治疗。运动耐量降
14、低能显示出其失效。,硝酸酯耐药性的依据,Company Logo,采用间歇疗法：偏心（不对称）法或间歇法给药,即每日应保持68小时血中“无”硝酸酯类药物 使用一天一次缓释的长效单硝酸异山梨酯（ISMN）;在低或无硝酸盐期使用 CCB或受体阻滞剂，特别是夜间发作时。避免大剂量或无间歇使用缓释制剂补充巯基供体联合用药,如 ACEI、ARB、受体阻滞剂或利尿剂等,解决硝酸酯耐药性的对策,Company Logo,给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持,偏心给药法的不足之处,Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.,Company Logo,停药的反跳现象-停服硝酸酯类药物或间断性给药治疗时，在这段无硝酸酯类药物期间可发生反跳性心绞痛加重，再引起与运动及情绪等无关的心绞痛的出现称为停药的反跳现象。在停药期间可发生自发性冠状动脉痉挛和急性心肌梗死。,Thank You!,
