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1、1,第十三章 粉体学基础,2,复习：,影响因素试验（高温试验：60，40；高湿度试验：90%，75%）；强光照射试验：4500500 Lx）加速试验（40，相对湿度75%；30，相对湿度60%；25，相对湿度60%）长期试验（25，相对湿度60%；6）,药物稳定性的实验方法,3,内 容 纲 要,介绍粉体的各种基本性质、这些性质的不同表示方法以及测定方法。粉体的性质包括 基础性质（粒子大小、粒度分布、形状等）其他性质（比表面积、密度与空隙率、流动性与充填性、吸湿性与润湿性、粘附性与凝聚性、压缩成形性。,4,第一节 概述,粉体：无数个固体粒子的集合体的总称。粉体学：研究粉体的基本性质及其应用的科学
2、。粒子是指粉体中不能再分离的运动单位，制药行业中常用的粒子大小范围从药物原料粉的1m到片剂的10mm。因此，通常说的“粉末”、“粉粒”或“粒子”都属于粉体的范畴。,定义,5,100m的粒子叫“粉”，100m的粒子叫“粒”。组成粉体的单元粒子单体的结晶（单一结晶粒子，一级粒子）；多个粒子聚结在一起的粒子（二级粒子）在粉体的处理过程中由范德华力、静电力等弱结合力的作用而生成的不规则絮凝物和由粘合剂的强结合力的作用聚集在一起的聚结物都属于二级粒子。,6,物态有三种，但粉体粒子群具有与液体相类似的流动性；具有与气体相类似的压缩性；也具有固体的抗变形能力，常把“粉体”视为第四种物态来处理。大小及形状、孔
3、隙、粒子间的相互作用力不同，粉体的性质不能象气体、液体那样用数学模式描述或定义。在医药产品中固体制剂约占70%80%，涉及的操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片等。多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质，满足产品质量和粉体操作的要求。,7,粉体技术为固体制剂的处方设计、生产以及质量控制等提供重要的理论依据和试验方法。,第二节 粉体粒子的性质,一、粒子径与粒度分布,粒子的大小是决定粉体其它性质的最基本的性质。由于组成粉体的各粒子的形态不规则，各方向的长度不同，很难象球体、立方体等规则粒子以特征长度表示其大小。,8,对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值
4、也不同。,（一）粒子径的表示方法,1几何学粒子径,根据几何学尺寸定义的粒子径。,长轴径L、短轴径b、厚度h 反映粒子的实际尺寸。,（1）三轴径,9,（2）定方向径（投影径）,定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。,I:Feret径（或Green径）,定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。,II:Krummbein径,10,II:Martin径,定方向等分径，即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度。,投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。,（3）Heywood径,11,（4）球相当径,体积等价径，与粒子的体积相同的球
5、体直径，用库尔特计数器测得。记作DV，粒子的体积V=DV3/6。,又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径。记作DA。,2筛分径,12,a:粗筛网直径，b:细筛网直径。粒径范围，即（-a+b），表示粒径小于a，大于b。,3有效径,与粒子在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。该粒径根据Stokes方程计算所得，因此又称Stokes径，记作DStk。,定义,13,Sw：比表面积；：粒子的密度；：性状系数（球体=6）,3比表面积等价径,与待测粒子等比表面积的球的直径，记作DSV。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。,（二）粒度分布,
6、多数粉体由粒径不等的粒子群组成，存在粒度分布。粒度分布可用表格、绘图和函数等形式表示。,14,1.频率分布与累积分布,频率分布表示各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分数（微分型）。,累积分布表示小于（或大于）某粒径的粒子占全粒子群中的百分数（积分型）。,百分含量基准可用 个数基准、质量基准、面积基准、体积基准、长度基准等。测定基准不同，粒度分布曲线大不一样，不同基准的粒度分布理论上可以换算。,15,在粉体处理过程中应用较多的是质量和个数基准分布。,频率粒度分布和累积粒度分布表，频率分布与累积分布图。（p288),用筛分法测定累积分布时，小于某筛孔直径的累积分布叫筛下分布；大于某筛孔直径的累积
7、分布叫筛上分布。筛上和筛下累积分布函数F(x)、R(x)与频率分布函数f(x)之间的关系式如下：,16,（三）平均粒子径,为了求粒子群的平均粒径，首先要求出粒径，然后求其平均值。求平均值的方法见下表。,17,各种平均粒径,在制药行业中最常用的平均径为中位径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，用D50表示。,18,（四）粒子径的测定方法,粒子径的测定原理不同，可测定的粒径范围也不同。,1显微镜法,根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何学粒径。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。,19,测定原理如图所示。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径以测定粒径及其分布
8、。,2.库尔特记数法（Coulter counter method）,测得粒径为等体积球相当径，求得以个数基准或体积基准的粒度分布。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可用本法测定。,20,3沉降法,液相中混悬粒子沉降速度，根据Stokes方程求出。适用于100m以下的粒径的测定。,有效径的测定法还有离心法、比浊法等。,4比表面积法,粉体的比表面积随粒径的减少而增加，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径，不能求粒度分布。测定范围为100m以下。粉体的比表面积可用吸附法和透过法测定。,21,粒径分布测量中使用最早、应用广、最简单和快速的方法。测定范围在45m以上。（1）筛分原理 利用筛
9、孔将粉体机械阻挡的分级方法。将筛由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求各筛号上的不同粒级重量百分数，由此获得以重量基准的筛分粒径分布及平均粒径。,5筛分法,22,（2）筛号与筛孔尺寸 筛号常用“目”表示。“目”是指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数。如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是25.4mm/30-筛绳的直径。因此必须注明筛孔尺寸，各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典规定了药筛的九个筛号。,23,二、粒子形态,粒子的形状系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图象。粒子的形状千差万别。描述粒子形态的语言术语也
10、很多，为了用数学方式定量地描述粒子的几何形状，习惯上将粒子的各种无因次组合称为形状指数（shape index），将立体几何各变量的关系定义为形状系数（shape factor）。,24,1球形度球形度（真球度），表示粒子接近球体的程度。Dv：粒子的球相当径（）；S：粒子的实际体表面积。,（一）形状指数,实际上,25,粒子的投影面接近于圆的程度：DH：Heywood径；L：粒子的投影周长。,2圆形度,（二）形状系数,将平均粒径为D，体积为Vp，表面积为S的粒子的各种形状系数表示如下。,1.体积形状系数v,26,2 表面积形状系数s,3 比表面积形状系数,表面积形状系数与体积形状系数之比。,球体
11、、立方体的=6。某粒子的越接近于6，越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在68。,27,三、粒子的比表面积,（一）比表面积的表示方法,比表面积根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv和重量比表面积Sw。,1体积比表面积单位体积粉体的表面积，Sv，cm2/cm3。,28,单位重量粉体的表面积，Sm，cm2/g。,2重量比表面积,比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质、而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。,29,气体吸附法和气体透过法。1气体吸附法,（
12、二）比表面积的测定方法,在一定温度下1g粉体所吸附的气体体积对气体压力绘图可得吸附等温线。被吸附在粉体表面的气体在低压下形成单分子层，如果已知一个气体分子的断面积A，形成单分子层的吸附量Vm，比表面积Sw：,常用吸附用气体为氮气。,30,Vm可通过BET公式计算：,2气体透过法,由于气体透过粉体层的空隙而流动，所以气体的流动速度与阻力受粉体层的表面积大小（或粒子大小）的影响。,粉体层的比表面积Sw与气体流量、阻力、粘度等关系可用Kozeny-Carman公式表示：,31,气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测。,第三节 粉体的密度及空隙率,一、粉体的密度,由于颗粒内部含
13、有的空隙以及颗粒间的空隙等，粉体体积有不同的含义。,32,图12-7，粉体密度根据体积的含义不同具有不同的定义。相应于各种密度为：,1真密度t 粉体质量（W）除以不包颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度，即t=W/Vt，如图13-7（a）中的斜线部分所示。,33,2颗粒密度g,粉体质量除以包括开口细孔及封闭细孔在内的颗粒体积所求得密度，如图中斜线部分所示，可用公式表示为g=W/Vg。,34,3松密度b,粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称堆密度，即b=W/V，如图所示。填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的堆密度称振实密度bt（tap density）。,若颗粒致密、无细
14、孔和空洞，则t=g；一般情况下tgbtb。,定义,35,（1）液浸法 将粉体浸入液体中，采用加热或减压法脱气后，测定粉体排出液体的体积。求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易润湿粒子表面的液体；测颗粒密度时，使用与颗粒物质接触角大，难于浸入开口细孔的液体。,（二）粉体密度的测定方法,1真密度与颗粒密度的测定,实质上是测定粉体的真体积和颗粒体积的。方法是将粉体用液体或气体置换的方法测得。,36,用比重瓶测量真密度步骤如下：称空比重瓶质量m0，然后加入约瓶容量1/3的试样，称其合重mS；加部分浸液约至瓶体积的2/3处，减压脱气约30min，真空度为2kPa；继续加满浸液加盖、擦干，称出
15、（瓶+试样+液）重maL；称比重瓶单加满浸液的质量mL，可按下式计算颗粒真密度t：,37,l浸液密度当测颗粒密度时，采用的液体不同，计算时用g代替t。,（2）压力比较法,可避免样品的破坏（如润湿或溶解），常用于药品、食品等复杂有机物的测定，一般用氦气或空气。,38,原理:A、B为装有气密活塞、体积相等的两个密闭室，若B室不装试样，关闭排气阀与连接阀，则两室活塞从移至时，两室压力相同，由P0P1；当B室装入试样后，重复同一操作，若B室活塞移至时，两室压力P1相等，则与之间体积等于试样的体积。,39,2松密度与振实密度,将粉体装入容器中所测得体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容
16、器形状、大小、装填速度及装填方式等影响粉体体积。装填时不施加任何外力所测得密度为最松松（堆）密度，施加外力而使粉体最紧充填状态下所测得密度叫最紧松（堆）密度。振实密度随对粉体的振荡（tapping）次数而发生变化，最终达到最紧松（堆）密度。,40,二、粉体的空隙率,空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。,定义,空隙率分为颗粒内空隙率、颗粒间空隙率、总空隙率等。颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内部空隙体积（V内）、颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。颗粒内空隙率内=V内/（Vt+V内）；颗粒间空隙率间=V间/V；总空隙率总=（V内+V间）/V。,4
17、1,空隙率的测定方法还有压汞法、气体吸附法等。,也可以通过相应的密度计算求得，,第四节 粉体的流动性与充填性,一、粉体的流动性,粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关。,42,粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异影响较大，是保证产品质量的重要环节。粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，相对应的流动性的评价方法也不同，表13-7列出了流动形式与相应流动性的评价方法。,43,（一）流动性的评价与测定方法,44,1休止角,休止角：是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角。测定方法有注入法，排出法，倾斜角法等，而且可以测定粉体层的高度和
18、圆盘半径后计算而得。即tan=高度/半径。休止角是检验粉体流动性的好坏的最简便的方法。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为30时流动性好，40时可以满足生产流动性的需要。,定义,45,2流出速度,流出速度是将物料加入于漏斗中，用测定的全部物料流出所需的时间来描述。如果粉体的流动性很差而不能流出时加入100m的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的量（w%），以表示流动性。加入量越多流动性越差。,3压缩度,计算最松密度0与最紧密度f；计算压缩度C。,46,压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降。,*(二）流动性的
19、影响因素与改善方法,粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。,影响因素：,47,1增大粒子大小粘附性的粉末粒子进行造粒，降低附着力、凝聚力。2粒子形态及表面粗糙度 球形粒子的光滑表面，减少摩擦力。3含湿量 粉体表面吸附的水分增加粒子间粘着力，适当干燥利于减弱粒子间作用力。4加入助流剂的的影响 助流剂时可大大改善粉体的流动性。因为微粉粒子在粉体层粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少阻力，减少静电力等，但要适量。,48,充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。充填性的常用表示方法（表13-8）：松密度与空隙率反映粉体的充填
20、状态，紧密充填时密度大，空隙率小。,二、粉体的充填性,（一）充填性的表示方法,49,在粉体的充填中，颗粒的装填方式影响粉体的体积与空隙率。粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。,（二）颗粒的排列模型,50,球形颗粒在规则排列时，接触点数最小为6，其空隙率最大（47.6%），接触点数最大为12，此时空隙率最小（26%）。理论上粒径大小不影响空隙率及接触点数，但在一般情况下粒子径小于某一限界粒径时，其空隙率大、接触点数少。,（三）充填状态的变化与速度方程,对粉体层进行振荡时，粉体层密度的变化与振动次数和体积的变化关系如下：,充填速度方程：久野方程和川北方程,51,川北方程久野
21、方程0,n,f：最初（0次），n次，最终的密度；C体积减少度，即C=（V0-Vn）/V0；a最终的体积减少度，a值越小流动性越好；k，b充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易。,粒径越大k值越大。求算有关参数，如a，b，k，C。,52,助流剂的粒径较小，一般约40m左右，助流剂微粉的添加量约在0.050.1w/w%范围内有最适宜，过量加入反而减弱流动性。,（四）助流剂对充填性的影响,第五节 吸湿性与润湿性,一、吸湿性,吸湿性：将药物粉末置于湿度较大的空气中时容易发生不同程度的吸湿现象，使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，化学反应，因此防湿是药物制剂中的一个重要话题。,53,药物的吸
22、湿性与空气状态有关。P：空气中水蒸气分压，pw：物料表面产生的水蒸气压。当ppw吸湿 p pw干燥（风干）p=pw 时吸湿与干燥达到动态平衡，此时的水分称平衡水分。,物料的吸湿与风干,54,（一）水溶性药物的吸湿性,*具有水溶性的药物粉末在较低相对湿度环境时一般不吸湿，但当相对湿度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度叫临界相对湿度（CRH）。,当空气中RH达到某一定值时，药物表面吸附的平衡水分溶解药物形成饱和水溶液层，饱和水溶液产生的蒸汽压小于纯水产生的饱和蒸汽压，因而不断吸收空气中的水分，溶解，整个物料润湿或液化。CRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标。CRH越
23、小则越易吸湿；,55,处方为两种或两种以上药物或辅料的混合物。水溶性药物混合物的CRH值比其中任何一种药物的CRH值为低，更易于吸湿。Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。,条件：各成分间不发生相互作用，含同离子或水溶液中形成复合物的体系不适合。,测定CRH意义：,56,在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。,（二）水不溶性药物的吸湿性,二、润湿性,（一）润湿性,固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。,润湿性对崩解性、溶解性等具有重要意义。固体的润湿性用接触角表示。,水、水银在玻璃板上的接触角分别
24、为0、140。,57,1将粉体压缩成平面水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。,（二）接触角的测定方法,2在圆筒管中精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后浸入水中，计算水在粉体层上升高度。,58,计算接触角：h为t时间内液体上升的高度，l,液体的表面张力与粘度，r为粉体层内毛细管半径。对预测片剂的崩解有一定指导意义。,第六节 粘附性与凝聚性,粘附性：不同分子间产生的引力，如粒子与器壁间的粘着；粘着性：同分子间产生的引力，如粒子与粒子间发生的粘连。,59,产生粘附性与粘着性的主要原因是：在干燥状态下范德华力与静电力发挥作用；在润湿状态下主要由粒子表面存在的水分形成液体架桥或固体架桥。,第七节 粉体的压
25、缩性质,一、粉体的压缩特性,压缩性：粉体在压力下减少体积的能力；成形性：表示物料紧密结合形成一定形状的能力，把压缩性和成形性简称为压缩成形性。,60,压缩成形性的几种说法如下：压缩后粒子间的距离很近，粒子间产生吸引力；粒子在受压时粒子间的接触面积增大；粒子受压破碎产生新生表面有较大的表面自由能；粒子在受压变形时产生机械结合力物料在压缩产生热，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压力后重新固化而在粒子间形成“固体桥”水溶性成分在粒子的接触点处析出结晶而形成“固体桥”等，以上是使物料成形并保持一定强度的主要原因。,61,（一）压缩力和体积的变化,粉体的压缩过程中体积的变化较为复杂。相对体积（Vr=堆体
26、积V/真体积Vs）随压缩力（p）的变化。,62,四段：ab段：粉体层内粒子滑动或重新排列，形成新的充填结构，粒子形态不变；bc段：粒子发生弹性变形，粒子间产生临时架桥；cd段：粒子的塑性变形或破碎使粒子间的接触面积增大、空隙率减小，增强架桥作用，并且粒子破碎而产生的新生界面使表面能增大，结合力增强；de段：以塑性变形为主的固体晶格的压密过程，此时空隙率有限，体积变化不明显。,63,(a)行为发生在ab段，(b)与(c)行为发生在bc，cd，de段。,64,力在压缩过程中通过压缩物传递到各部位，图中FU，上冲力；FL，下冲力；FR，径向传递力；FD，模壁摩擦力（损失力）；FE，推出力；h，成形物
27、高度；D，成形物直径。,（二）压缩循环图,1压缩过程中力的分析,65,当物料为完全流体时FU=FL=FR，在各方向压力的传递大小相同；但在粉体的压缩中各力之间关系：（1）径向力与轴向力的关系为：,叫泊松比，通常为0.40.5。,（2）压力传递率（FL/FU）是压缩达到最高点时下冲力与上冲力之比。,66,2压缩循环图在压缩的整个过程中径向力随轴向力的变化可用压缩循环图表示。,颗粒与模壁的摩擦系数，=FD/FR；K 径向力与上冲力之比，K=FR/FU；摩擦力FD=FU-FL。压力传递率越高，成形物内部的压力分布越均匀，最高是100%。,OA段:弹性变形过程；AB段:塑性变形或颗粒的破碎过程；BC是
28、弹性恢复阶段，BC线平行于OA线；,67,CD线平行于AB线；OD表示残留模壁压力，其大小反映物料的塑性大小。,物料为完全弹性物质时压缩循环图变为一条直线，即压缩过程与解除压力过程都在一条直线上变化。,68,压缩力与上冲位移曲线如图所示。,（三）压缩功与弹性功,1压缩力与冲位移（压缩曲线）,1 段为粉末移动，紧密排列阶段；2 段为压制过程；3 段为解除压力，弹性恢复过程；A表示最终压缩力。,69,理想的塑性变形物料的压缩曲线应是OAB直角三角，压缩曲线可以简便地判断物料的塑性与弹性。如物料的塑性越强，曲线2的凹陷程度越小，曲线3越接近垂直。如果完全是弹性物质，压制过程与弹性恢复过程在一条曲线上
29、往复。,70,2压缩功（compressive work）,压缩力随上冲移动距离的变化而变化，即F=f（x），在压缩过程中所做的功W是压缩曲线OA下的面积，即OAB的面积，其中双斜线的面积表示弹性功，塑性变性所做的功是单斜线的面积。,71,3弹性功（elastic work）,从压缩曲线可求得压缩功和弹性功。药物多数为粘弹性物质，即既有粘性又有弹性。有些药物在一次压缩过程中很难完成全部的塑性变形，需进行多次压缩。图13-23表示两次压缩时压缩曲线的变化，单斜线部分为塑性变形所消耗能量，双斜线部分为弹性功。第二次压缩时压缩功明显小于第一次。,72,如果反复压缩时压缩功趋于一定，因为此时塑性变形趋
30、于零，所做的功完全是弹性变形所做的功，或弹性变形所需的能量。,塑性较好的物质一般在12次压缩就能完成塑性变形，弹性较强的物质在重复压缩多次才能完成塑性变形。,73,有关反映压缩特性的方程很多，主要是以压缩压力对体积的变化特征为信息进行整理的经验-半经验公式。Heckel方程最常用于医药品的压缩过程中比较粉体致密性的研究。将 Heckel方程中的体积换算为空隙率，其表达式如式13-31：,二、粉体的压缩方程,74,P：压力；：压缩时粉体层的空隙率；0：最初空隙率，直线斜率K表示压缩特性的参数。直线关系反映由塑性变形引起的孔隙率的变化；曲线关系反映由重新排列、破碎等引起的空隙率的变化。一般药物颗粒
31、在压力较小时表现为曲线关系，压力较大时成直线关系。其直线斜率K值越大，表明由塑性变形引起的空隙率的变化大，即塑性越好。这些过程与粉体的种类、粒度分布、粒子形态、压缩速度等有关。,75,Heckel方程将粉体的压缩特性分为三种。A型：压缩过程以塑性变形为主，初期粒径不同而造成的充填状态的差异影响整个压缩过程，即压缩成形过程与粒径有关，如氯化钠；B型：压缩过程以颗粒的破碎为主，初期不同的充填状态（粒径不同）被破坏后在某压力以上时压缩曲线按一条直线变化，即压缩成形过程与粒径无关，如乳糖、蔗糖等；C型：压缩过程中不发生粒子的重新排列，只靠塑性变形达到紧密的成形结构，如乳糖中加入脂肪酸时压缩过程变为C型。,76,压缩曲线的斜率反映塑性变形的程度，斜率越大，片剂的压缩成形越好。,压片过程中Heckel方程对处方设计非常有用。,77,
