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1、第5章 纳米中药,中药现代化,必须解决“定性、定量、定时、定向”的问题先进的中药生产工艺及现代剂型,“安全、有效、稳定、可控”,2002年11月，科技部等8个部委联合发布了中药现代化发展纲要(2002 2010)，成为我国第一部中药现代化发展的纲领性文件.2007年科技部、卫生部、国家中医药管理局、国家食品药品监督管理局等国务院十六个部门联合发布了中医药创新发展规划纲要(20062020年),5.1 纳米中药的特点,5.1.1 纳米中药的生物利用度提高5.1.2 增强靶向性5.1.3 缓释功能5.1.4 增强原有功效，增加新的功效5.1.5 提升传统给药途径5.1.6 提高与人体蛋白的相互作用
2、性,纳米中药的生物利用度提高,比表面积大增大了暴露于介质中的表面积，促进药物的溶解；黏附性使药物在吸收部位作用时间延长小的粒径增大了药物在体内的分布纳米技术加工中药材可能使细胞破壁提高中药有效成分的释放及吸收利用脂质体、纳米颗粒等纳米技术可有效改善这些中药的溶解度和溶出度,疗优势。,5.1.2 增强靶向性,应用脂质体、纳米颗粒、胶体溶液、微乳等技术将中药（主要是有效成分、有效部位提取物）运送到人体的病患部位，可降低某些中药副作用，提高治疗效果。以含有维生素E 琥珀酸酯（TPGS）的可生物降解的聚合物为基质制备的纳米粒可为抗肿瘤药物紫杉醇提供理想的溶解度，并能实现药物的控释和靶向给药。,5.1.
3、3 缓释功能,雷公藤乙酸乙酯提取物固体纳米脂质粒有良好的缓、控释性能。采用喷雾干燥法将中药丹参中的脂溶性成分丹参酮埋于高分子聚乙烯吡咯烷酮（PVP）以及PVP与EC的联合载体中，分别形成速释型和缓释型丹参酮固体分散物。,雷公藤：祛风湿，活血通络，消肿止痛，杀虫解毒,丹参：活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，除烦安神,5.1.4 增强原有功效，增加新的功效,如炉甘石经纳米化后其抑菌作用显著增强与未纳米化的炉甘石比较，对金黄色葡萄球菌、艾希氏大肠杆菌和铜绿假单孢杆菌三种细菌的抑制作用具有极显著差异。雄黄加工到纳米级后，药理活性大大增强.魔芋纳米粉比魔芋精粉和魔芋多糖的减肥作用显著增强.,5.1.5 提升
4、传统给药途径,去甲斑螯素具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，但因其不溶于水，无法通过静脉注射给药。采用超声乳化/溶剂挥发法制备PLGA包载去甲斑蝥素纳米粒，制备得到去甲斑蝥素纳米控释静脉注射制剂。降低毒性药物敷贴疗法,5.1.6 提高与人体蛋白的相互作用性,纳米颗粒的一个重要特性是与人体内蛋白相结合。利用生物转运可将中药定量运送到细胞或组织内部，纳米颗粒与人体蛋白的结合或相互作用可阻断疾病的发展或治疗疾病，可提高中药对癌症、艾滋病等疑难病症的治疗效果。,5.2 纳米中药剂型的选择,剂型（dosage form）影响药物的给药途径，及释放和吸收。同一种药物，由于剂型不同，所选用的辅料不同、制备方法
5、不同，往往会使药物的稳定性和药物起效时间、作用强度、作用部位、持续时间以及副作用等出现较大差异。,中药制剂,5.2 纳米中药剂型的选择,中药制剂,新剂型缓释、控释和靶向制剂,纳米中药,5.2 纳米中药剂型的选择,剂型选择原则：根据防治疾病的需要根据药物本身的性质选择剂型制备纳米粒时应选择那些临床疗效显著、服用剂量较小的药物根据不同剂型的生物药剂学和药代动力学特性选择剂型根据生产方式和五方便原则选择剂型五方便原则：服用、携带、生产、运输、储藏,5.3 载药纳米粒的类型及制备,对制备纳米粒的聚合物材料的要求：性质稳定，不与药物发生化学反应；无毒、无刺激，不影响人体正常生理机能，具有良好的生物相容性
6、，对于可降解生物材料，其降解产物要无毒副作用，且易于排出体外；具有适宜的药物排放速率；能与药物配伍，不影响药物的药理作用，易于进行药物含量测定；有一定的力学强度和可塑性；具有符合要求的物理性能，如亲水性、溶解性、黏度、渗透性和电性等.,5.3 载药纳米粒的类型及制备,纳米囊与纳米球固体脂质纳米粒纳米脂质体（囊泡）纳米结构脂质体（nanostructured lipid carrier,NLC）熔融超声低温固化法、熔融乳化高压均质法将不同空间结构的脂质，即固态脂质和液态脂质混合后得到的一种药物载体。与固体脂质体相比，熔点稍低，载药量更大，物化稳定性更好，并能形成局部过饱和度纳米乳（nanoemu
7、lsion）,5.3 载药纳米粒的类型及制备,纳米中药的制备主要包含中药原药的纳米化和纳米药物载体两个方面。在纳米中药的制备中，控制纳米粒子的稳定性十分重要。维持纳米分散体系稳定性常用的方法有：1)在纳米分散体系中加入反絮凝剂，使纳米粒子周围形成双电层；2)加表面活性剂，使其吸附在粒子表面形成微泡；3)应用超声波将团聚体打碎。但这些方法仍不能从根本上解决问题。,5.4 中药纳米制剂质量标准的研究,5.4.1 外观形态及粒径分布5.4.2 电位5.4.3 包封率和载药量5.4.4 体外释药5.4.5 渗漏率5.4.6 体内药物代谢动力学和体内分布5.4.7 药效学试验5.4.8 有机溶剂残留量5
8、.4.9 其他特殊评价,5.4.1 外观形态及粒径分布,外观形态：SEM或TEM粒径分布：激光粒度分布仪,5.4.2 电位,电位可以预测纳米粒组成胶体体系的稳定性值越大，纳米粒间的相互排斥力越大，体系越稳定。纳米粒表面所带电性及电量对其进入人体后的行为及其重要极性微粒不易被吞噬，带正电荷的微粒易被肝吞噬，带负电荷的微粒易被肺吞噬；电位越高，被吞噬的量越少电位测定：电泳法和Zetasizer仪器测定,5.4.3 包封率和载药量,药物包载于纳米粒的方式主要有3种：包埋、包封和表面吸附,5.4.4 体外释药,研究方法：动态透析法，以生理盐水或蒸馏水为释放介质，37恒温下每隔一定时间取样测定释药量，然
9、后将测定结果进行曲线拟合，找出释药规律，求出相关的参数。释药速率比较：纳米乳 纳米脂质体 天然高分子材料纳米粒 合成聚合物纳米粒，SLN,5.4.5 渗漏率,渗漏率表示纳米粒在储存期间包封率的变化情况，是纳米粒不稳定性的主要指标。在脂质体膜材中加入一定量的胆固醇可以起到加固脂质双分子层的作用，减少膜流动，可降低渗漏率。,5.4.6 体内药物代谢动力学和体内分布,反映纳米粒的体内过程，是纳米粒体内评价的主要项目。药物代谢动力学研究是将纳米粒通过适当的给药途径给予动物后，测定不同时间点的血药浓度，数据用药代动力学统计软件进行处理，拟合药物代谢的房室模型，求出T1/2、K、AUC、Tmax、cmax
10、等基本参数，根据参数对纳米粒的体内过程做出判断。,5.4.6 体内药物代谢动力学和体内分布,体内分布的研究，可将纳米粒经静脉注射至动物体内，一定的时间处死动物，取血及脏器，分别测定其中药物的量，根据结果找出药物及纳米粒在体内的分布规律。测定方法的选择要考虑中药有效成分或有效部位的性质。大蒜油主要由有机硫醚类化合物组成，可以选择气相电子捕获法同时对大蒜油中主要成分二硫和三硫化合物进行测定。,5.4.7 药效学试验,药效学试验室对纳米粒较客观的评价方法，成功的纳米粒应能不同程度地提高药物的作用。,羟基喜树碱抗肿瘤药物难溶于水,5.4.8 有机溶剂残留量,凡工艺中采用有机溶剂者，应测定有机溶剂残留量
11、，并不得超过中国药典规定的限量。药典中未规定的有机溶剂，其残留量的限度可参考人用药物注册技术要求国际协调会议（Internaltional Conference of Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH）规定。,5.4.9 其他特殊评价,再分散性：冻干品的外观应为细腻疏松块状物，色泽均匀；加一定量液体介质振摇，应立即分散成几乎澄明的均匀胶体溶液。突释效应：纳米囊或纳米球在开始0.5 h内的释放量应低于40%。磷脂的氧化程度：在含有不饱和脂肪酸的
12、脂质混合物中，磷脂的氧化分为3个阶段：单个双键的耦合、氧化产物的形成、乙醛的形成及键断裂。,5.5 中药材纳米颗粒的制备技术,1.超微粉碎技术纳米硫磺和石决明高湍流粉碎机.中药甘草粉碎粒径达到1 m以下，对矿物质的粉碎则达到100 nm以下，而且粒径分布窄。2.固体分散技术将药物以微粉、微晶或分子态均匀分散在无生理活性的纳米载体中。常用熔融法、溶剂法、溶剂熔融法、溶剂喷雾(冷冻)干燥法、研磨法。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构性质、溶点和溶解性能等。,5.5 中药材纳米颗粒的制备技术,3.微乳化技术4.化学气相沉积法硫磺钠5.超临界流体技术6.超音射流技术甘草纳
13、米囊和银杏纳米囊通过在高压条件下流体的超音速微射流瞬时对撞，产生粒子间强烈的撞击作用，高度湍流作用和超声波空化作用，从而使物质瞬间达到纳米分散状态，在撞击过程中可同时完成辅料对纳米粒子的包覆而达到稳定分散的目的。7.高压乳匀技术,8.包和技术主要采用-环糊精作为载体材料，经包和后可以增加难溶性药物的溶解度和溶出度，降低药物的刺激性，特别是中药易挥发性成分经包合后，明显提高保留率，增加贮存过程中药物的稳定性。,5.6 纳米中药饮片,饮片是单味中药经传统炮制加工供中药配方的基本药材。传统中药饮片是将中药切成片状、少数成粉状或胶状供配方或中药生产中使用，是中药材的第一次加工。不能直接服用，需煎煮加工
14、后服用，煎出率较低，浪费中药资源。纳米中药饮片是把中药先进行传统炮制后粉碎加工，再用现代气流粉碎机粉碎成纳米粉体而成（500 nm以下 90%）。,5.6 纳米中药饮片,纳米中药饮片的优点：1）改善现有中药固体制剂的品质2）提高有效成分的提取率3）增强药效,纳米中药饮片特点：,1)全天然、全成份，保持原有本质。2)常温或低温下用物理粉碎法制备的纳米颗粒。3)颗粒尺寸95分布在100500 nm之间，达到全破壁。4)采用了现代纳米固体分散技术，大幅度提高中药溶出度而具有速效特性，充分提高生物利用度。5)可采用现代的纳米包合技术，使其成为可缓释中药，而具有长效特征。6)采用微乳、脂质体、毫微胶粒载
15、体作用，使其具有定向分布的靶向特征。7)以溶出度来决定使用量并压制成常用剂量的饮片。8)以x线广角衍射图谱(指纹图谱)作识别标签及国际通行证9)卫生标准方面达到可直接服用的标准，既可泡成汤剂，又可如同片剂一样用水送服。既可配方，又可单独使用。,麻黄素,甘草酸,黄连素,人参：现在已知的内含皂甙有三十多种，挥发油二十九种，氨基酸十五种，矿物质二十九种，糖类十六种，有机酸十一种以及酯类、生物碱、维生素、甾醇和多种酶等物质，而且还不断有新的发现。,5.7 纳米中药研究中存在的问题,1.缺乏创新性模型药物的选择、选用的材料、制备方法、质量评价等主要原因：1）经费和设备不足。企业投资较少2）起步较晚3）学
16、科间的交叉渗透不足。2.缺乏应用性研究3.专利保护意识不强,5.8 纳米中药前景展望,纳米技术为我们研究现代中药给药系统提供了新的思路和方法。但目前有关中药纳米制剂的研究报道不多，主要局限于中药纳米粉体的制备及纳米粒的表面处理等。纳米中药大规模应用还需要长期大量的药理药效、毒理学、临床试验，还有制备技术、工艺等方面的问题，将该类技术产业化还有设备、仪器、监控方面的难度。,5.8 纳米中药前景展望,当前应致力于纳米药物基础理论及纳米中药的制备技术研究。（1）改善提高中药的溶解度与生物有效性（2）非注射剂注射给药的缓、控释制剂（3）靶向给药方面（4）中药的体间和个体差异（5）智能给药系统（反馈调节
17、）（6）降低某些中药的胃肠刺激,雄黄（realgar），主要成分为As2S2，是我国传统的矿物中药，用于解毒，消肿，杀虫，在我国第一部药物专著神农本草经中已有记载。近年研究发现，雄黄可用于临床治疗白血病，诱导癌细胞凋亡。粒径在纳米尺寸的雄黄颗粒，对肿瘤细胞S180、上皮细胞EC-304等的细胞毒性及诱导是一个关键问题。细胞凋亡作用有明显的尺寸效应。雄黄纳米化后，其药物活性及生物利用度可能得到大幅度提高。纳米雄黄的潜在药效引发人们对含砷药物生理、毒理作用的高度关注。,方法：采用化学沉淀法先制备纳米级雄黄，薄膜分散高压均质法制备纳米雄黄脂质体。用电子显微镜、能谱仪、原子荧光光谱仪、激光粒度分析仪对其进行特性研究，并研究其体外抗肿瘤细胞的能力。结果：薄膜分散一高压均质法制备的雄黄纳米脂质体平均粒径为102.3 nm，分散性良好，球形或卵球形。脂质体的药物包封率为82.78%。体外作用于HepG2肝癌细胞显示其有良好的抑制生长作用。,石决明（Coneha Haliotidis）为常用动物药，是鲍科动物九孔鲍或盘大鲍等的贝壳，性咸寒，“大补肝阴，肝经不足者，断不可少”(要药分剂)，用于治疗肝阳上亢，头晕目眩及目赤，翳障，视物昏花等。,血清微量元素药效学结果表明，纳米石决明性质与微米粒径石决明比较有显著差异，血中Zn、Si、Ca含量显著提高。,
