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1、第4章 纳米药物载体,4.1 纳米药物载体的基本类型4.2 纳米药物载体的特征4.3 纳米药物载体的制备、修饰4.4 纳米药物载体的应用,The application of innovative nanotechnologies to medicine nanomedicine has the potential to significantly benefit clinical practice,offering solutions to many of the current limitations in diagnosis,treatment and management of hum
2、an disease.The diverse branches of nanomedicine include tissue regeneration,drug delivery and imaging.Nanoscale drug delivery systems using liposomes and nanoparticles are emerging technologies for the rational delivery of chemotherapeutic drugs in the treatment of cancer.Their use offers improved p
3、harmacokinetic properties,controlled and sustained release of drugs and,more importantly,lower systemic toxicity.,Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.11 pp.592-599(2010),选择合适的药物载体、药物剂型以及给药方式对于药物的治疗效果是至关重要的。,给药途径（用药途径）,口服给药注射给药静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)舌下给药直肠给药经皮给药滴眼喷雾吸入鼻腔喷雾、口腔喷雾(吸入剂),剂型,溶液型
4、：水剂、溶液剂、注射剂溶胶型：胶浆剂、涂膜剂乳浊型：乳剂混悬型：混悬剂、合剂、洗剂气体分散型：气雾剂固体分散型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂微粒分散型：微囊剂、纳米囊剂,按分散系统分,药物传递系统（Drug delivery system,DDS),缓释、控释制剂靶向制剂（包括靶向修饰）脉冲给药系统择时给药系统自调式释药系统经皮给药系统生物技术制剂粘膜给药系统,DDS研究的目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的计量达到最好的治疗效果。,药物剂型与DDS,剂型是药物的传递体，是临床使用的最终形式。药物剂型的选择与给药途径密切相关，应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。药物剂型必
5、须与给药途径相适应。,药物剂型的重要性,不同剂型改变药物的作用性质不同剂型改变药物的作用速度不同剂型改变药物的毒副作用有些剂型可产生靶向作用有些剂型影响疗效,Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.11 pp.592-599(2010),纳米医药的应用前景：可以解决口服易水解药物的给药途径，使原本只能注射的药物可以直接口服而不破坏疗效，大大简化给药途径。可以延长药物的体内半衰期，解决因药物半衰期短而需每天重复给药多次的麻烦，并可解决需长期乃至终身用药治疗的高血压、冠心病等疾病的用药问题。定向给药不仅可以减少药物不良反应，而且可将一些药物输送到机
6、体天然的生物屏障部位，达到治疗以往只能通过手术治疗的疾病的目的。,4.1 纳米药物载体的基本类型及特征,A.纳米脂质体,脂质体是由磷脂（或与附加剂）为骨架膜材制成的，具有双分子层结构的封闭囊状体。药物制成脂质体制剂，具有靶向性、长效作用（缓释性）、降低药物毒性、保护被包封的药物，提高药物稳定性，具有较好的细胞亲和性与组织相容性。脂质体作为制剂新技术，发展已有半个多世纪的历史，但当前仍是药物新剂型研究主要方向.Liposomes are closed spherical vesicles consisting of a lipid bilayer that encapsulates an aqu
7、eous phase in which drugs can be stored.The liposome diameter varies from 400 nm to 2.5 m.,A.纳米脂质体,在普通脂质体的类脂质双分子层中加入适当表面活性剂，则可形成纳米脂质体。粒径控制在100 nm左右，并用亲水性材料如PEG进行表面修饰的纳米脂质体在静脉注射后，兼具长循环和隐形或立体稳定的特点。对减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等的结合、延长体内循环时间等具有重要作用。纳米脂质体也可作为改善生物大分子药物的口服吸收及其他给药途径吸收的载体，如透皮纳米柔性脂质体和胰
8、岛素纳米脂质体等。,The hydrophobic region traps drugs in the central core when the liposomes are prepared.The outer surface can be functionalized with ligands for active targeting or PEGylated.Liposomes can vary in the number of lipid bilayers they possess and can be classified into three categories:(i)multi
9、lamellar vesicles,(ii)large unilamellar vesicles and(iii)small unilamellar vesicles.,Diagram of a bilaminar liposome,B.固体脂质纳米粒（Solid lipid nanoparticles,SLN）,SLN是由多种高熔点脂质材料（如饱和脂肪酸、脂肪醇、硬脂酸、混合脂质等）形成的固体颗粒，其粒径为501000 nm，是一种正在发展的新型纳米给药系统。SLN在室温下为固体，理化性质稳定，兼有聚合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、制备工艺简便，易于
10、大规模生产等优点.主要适合于难溶性药物的包裹，用作静脉注射或局部给药。可以作为靶向定位和控释作用的载体.,SLN的制备方法：,（1）高压乳匀法将脂质材料加热熔化，加入药物，熔融液分散于含有表面活性剂的水相中，然后通过高压乳匀机循环乳化即得。或将脂质材料和药物溶于适当的有机溶剂中，除去有机溶剂，加入含表面活性剂的水溶液制成初乳，然后再通过高压乳匀机循环乳化制成。热乳匀法和冷乳匀法目前最有效、可靠的生产方法,SLN的制备方法：,（2）乳化蒸发法将药物或药物与脂质材料的混合物溶于适当的与水不相混溶的有机溶剂中，加入到含有乳化剂的水相中进行乳化，然后蒸去有机溶剂，类脂在水性介质中沉淀而得到。特点：设备
11、简单、操作简便、适合工业化生产、有较高的可重复性、产品粒度均匀等有有机溶剂残留,SLN的制备方法：,（3）微乳法先将脂质载体加热熔化，加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水（23）中，即可形成SLN分散体系。影响因素：微乳粒径、稀释时微乳聚集、冷却温差缺点：分散液的固体含量较低，且需使用大量的乳化剂和辅助乳化剂.,SLN的制备方法：,（4）熔融超声法将药物和脂质等在脂质熔点温度以上形成熔融体，作为油相，以含乳化剂等物质的水溶液作为水相，水相与油相在机械搅拌下混合形成初乳，用带有探头的超声仪进行超声分散即可。优点：操作性强，质量
12、影响因素（超声时间和频率）相对较少，易于工业化生产.,SLN的制备方法：,（5）溶剂扩散法将脂质在一定温度下溶于有机溶剂，然后倒入酸性（调节zeta电位）水相中，得到凝集的SLN，离心分离即可。,SLN的制备方法：,（6）微通道法相对于传统反应器，微通道的比表面积大，流体间的传质速率明显提高，流场分布较均匀，操作条件温和且容易控制，是一种制备粒径小、分布均匀的微乳或纳米粒的有效方法。,C.纳米囊和纳米球,药物被包裹在载体膜内，称纳米囊（nanocapsule）；药物分散在载体基质中，称纳米球（nanosphere）。纳米囊和纳米球主要由聚乳酸、聚丙交酯己交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料制备而成。
13、根据材料的性能，适合于不同给药途径，如静脉注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的缓控释作用。口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料制备，如乙基纤维素、丙烯酸树脂等。,Relevant findings,in a time line course,regarding the application of chitosan nanostructures in the management of ocular diseases.,D.聚合物胶囊,一类新型的纳米载体合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同时具有亲水性基团和疏水性基团，在水中溶解后自发形成高分子胶束，从而完成对药物的增溶和包裹。因为其具有
14、亲水性外壳及疏水性内核，适合于携带不同性质的药物，亲水性的外壳还具备“隐形”的特点。目前研究较多的是聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物，而壳聚糖及其衍生物因其优良的生物降解特性正在受到密切关注。,高分子纳米抗肿瘤药物延长了药物在肿瘤内停留时间，减慢了肿瘤的生长，而且纳米药物载体可以在肿瘤血管内给药，减少了给药剂量和对其他器官的毒副作用。纳米药物载体还可增强药物对肿瘤的靶向性。纳米高分子药物载体还可以通过对疫苗的包裹，提高疫苗吸收和延长疫苗的作用时间。纳米高分子药物载体可用于基因的输送，进行细胞的转染等。,口服胰岛素纳米囊可保护胰岛素不被酶破坏，提高胰岛素的降糖作用；皮下注射胰岛素纳米囊，降糖作用可持
15、续7天，3天1次给药的降糖作用可接近1天3次给药的常规胰岛素治疗效果，并减小血药浓度的波动。作为控释剂的聚乳酸的药效时间，实验最长已经达到200天，一般也可以到12个月。,将阿霉素装载到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的纳米粒子中，有利于药物的缓慢释放，从而抑制肿瘤细胞的生长。表面修饰提高靶向性：吐温-80修饰的聚氰基丙烯酸丁基酯纳米粒子，小鼠静脉注射后，发现脑中阿霉素的含量比未修饰纳米粒子高60倍以上。将寡核苷酸装载到聚乳酸纳米粒子中治疗前列腺癌从分枝杆菌中提取蛋白多糖装载于甲壳素纳米粒子治疗肺结核与肺癌。,用于恶性肿瘤治疗的高分子纳米、微米药物载体中超过60%的药物采用可降解性高分子生物材料载体：聚
16、丙交酯（PLA）聚己交酯（PGA）聚己内酯（PCL）PMMA聚苯乙烯（PS）纤维素纤维素-聚乙烯,E.纳米药物,在表面活性剂和水等附加剂存在下，直接将药物粉碎加工成纳米混悬剂，通常适合于包括口服、注射等途径给药，以提高吸收或靶向性。通过对附加剂的选择，可以得到表面性质不同的微粒。特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药。,Some specific biomedical applications of CNTs being explored by various groups as novel delivery systems.,4.1.2 几种常见的纳米药物载体,（1）纳米磁性颗粒（
17、2）高分子纳米药物载体（3）纳米脂质体（4）纳米智能药物载体,（1）纳米磁性颗粒,磁性纳米颗粒，特别是顺磁性或超顺磁性的纳米铁氧体颗粒在外加磁场的作用下，温度上升到4045，可达到杀死肿瘤细胞的目的。磁性阿霉素白蛋白纳米粒具有高效磁靶向性，在大鼠移植肝肿瘤中的聚集明显增加。葡聚糖包裹的氧化铁纳米颗粒作为基因载体，表现出与DNA的结合力和抵抗DNA的核酸酶消化。用于肿瘤的诊断和治疗,Multilayer nanoparticles with a magnetite core and a polycation inner shell as pH-responsive carriers for dr
18、ug delivery,Nanoscale,2010,2,434-441,Nanocarriers with multilayer coreshell architecture were prepared by coating a superparamagnetic Fe3O4 core with a triblock copolymer.The first block of the copolymer formed the biocompatible outermost shell of the nanocarrier.The second block that contains amino
19、 groups and hydrophobic moiety formed the inner shell.The third block bound tightly onto the Fe3O4 core.Chlorambucil(苯丁酸氮芥，an anticancer agent)and indomethacin(an anti-inflammation agent),each containing a carboxyl group and a hydrophobic moiety,were loaded into the amino-group-containing inner shel
20、l by a combination of ionic and hydrophobic interactions.The release rate of the loaded drugs was slow at pH 7.4,mimicking the blood environment,whereas the release rate increased significantly at acidic pH,mimicking the intracellular conditions in the endosome/lysosome.This can be attributed to the
21、 disruption of the ionic bond caused by protonation of the carboxylate anion of the drugs and the swelling of the inner shell caused by protonation of the amino groups.,（2）高分子纳米药物载体,可降解性高分子材料,聚乳酸（polylactide acid,PLA）聚己交酯（polyglycolide acid,PGA）聚己内酯（polycaprolacton,PCL）聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚苯乙烯（polystyrene
22、,PS）纤维素纤维素聚乙烯聚羟基丙酸酯明胶生物大分子,高分子纳米药物载体利用高分子纳米药物载体的亲和力与基因片断和药物结合形成生物性高分子纳米颗粒，再结合上含由RGD定向识别器，靶向性与目标细胞表面的整合分子结合后将药物送进肿瘤细胞，达到杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞发生基因转染的目的。,通过用无毒性、无免疫原性的聚合物大分子修饰现有的蛋白质药物，制备长效/高效/靶向性重组蛋白质新药是本世纪生物制药的新动向，其中蛋白质的聚乙二醇（PEG）修饰（蛋白质的PEG化）是第二代重组蛋白质新药开发的主流。PEG-rhG-CSF（重组人粒细胞刺激因子）、PEG-IFN等产品,聚乙二醇（PEG）,优点：PEG具有
23、良好的水溶性，用适当方法活化后可与各类蛋白偶联；无毒；生物相容性好。成为最广泛使用的蛋白化学修饰剂。PEG与蛋白多肽以共价键形成的轭合物的性质较未修饰的原蛋白多肽很大改善，表现为溶解度增高，分子量加大，稳定性增强，药物血循环中存留时间延长，生物半衰期延长，生物利用度提高，免疫原性和过敏反应降低甚至消失，而活性基本不变.,人工重组白细胞介素-2（rhIL-2）利用PEG5000修饰后，使其由疏水性变成亲水性，体内半衰期显著延长，在HIV感染患者可每周一次给药。腺苷脱氢酶（ADA）经PEG修饰后该酶可在血液中存留12周，抗原反应降低，而未修饰的ADA进入血液后数分钟内即被肝脏清除。r-水蛭素 消除
24、半衰期仅为50100分钟，但制成的2:1的聚乙二醇重组水蛭素结合物（PEG-hirudin）单剂后半衰期延长，有希望成为1日1次给药的长效抗凝抗栓药物。,树状聚合物“纳米陷阱”捕捉流感病毒,支化高分子,树形高分子,螺旋形高分子链,作为药物载体的树状高分子,把树形高分子设计得只在适当的触发分子存在的情况下自动地膨胀并释放出药物.使定制的树形高分子恰好在需要治疗的组织或器官内释放出其运载的药物。,Scheme for synthesis,self-assembly and used as drug nanocarrier of HPHEEP-alkyl nanomicelles,J.Liu et
25、al./Biomaterials 31(2010)13341341,J.Liu et al./Biomaterials 31(2010)13341341,苯丁酸氮芥,CLSM images of COS-7 cells that incubation with the HPHEEP-alkyl0.79 nanomicelles containing core-encapsulated Nile red for 1 h.(Cell nucleuses were stained with DAPI).,(b)SiO2-coated CNT array,（3）纳米脂质体,脂质体是由磷脂与(或不与)附
26、加剂为骨架膜材制成的，具有双分子层结构的封闭囊状体。常见的磷脂分子结构中有两条较长的疏水烃链和一个亲水基团。将适量的磷脂加至水或缓冲溶液中，磷脂分子定向排列，其亲水基团面向两侧的水相，疏水的烃链彼此相对缔和为双分子层，构成脂质体。,用于制备脂质体的磷脂有天然磷脂，如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等；合成磷脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱等。常用的附加剂为胆固醇。胆固醇也是两亲性物质，与磷脂混合使用，可制得稳定的脂质体，其作用是调节双分子层的流动性，降低脂质体膜的通透性。其他附加剂有十八胺、磷脂酸等，这些附加剂能改变脂质体表面的电荷性质，从而改变脂质体的包封率、体内外稳定性、体内分布等其他相
27、关参数。,（3）纳米脂质体,纳米脂质体药物载体的优点：由磷脂双分子包覆水相囊泡构成，生物相容性好；水溶性药物载入内水相，脂溶性药物溶于脂膜内，两亲性药物可插入脂膜上，而且同一个脂质体中可以同时包载亲水和疏水性药物；磷脂本身是细胞膜成分，因此纳米脂质体注入体内无毒，生物利用度高，不引起免疫反应；保护所载药物，防止体液对药物的稀释和被体内酶的分解破坏。,（3）纳米脂质体,脂质体技术被喻为“生物导弹”的第四代靶向给药技术，即利用脂质体的独有特性，将毒副作用大，在血液中稳定性差、降解快的药物包裹在脂质体内，根据人体病灶部位血管内皮细胞间隙较大，脂质体药物可透过此间隙达到病灶部位，在病灶不堆积释放，从而达到定向给药。如抗癌药、抗生素类药、抗真菌类药、抗寄生虫类药、蛋白质或多肽类药、基因等免疫脂质体定向给药,腺苷钴胺脂质体凝胶,适应症：异位性皮炎,
