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1、第十二章 TL介导的细胞免疫,免疫应答(immune response,Ir)机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。细胞免疫：TL介导的免疫应答，免疫物质为效应TL，无抗体和补体参与。体液免疫：BL介导的免疫，免疫物质为抗体。,*生理性免疫应答（免疫保护）对非己抗原 正应答(排斥异己)对自身抗原负应答（保护自身）,*病理性免疫应答（免疫损伤）正应答过强超敏反应 正应答过弱免疫功能低下或缺陷 负应答终止自身免疫病,免疫应答的基本过程,免疫应答的基本过程,一、抗原识别阶段,对抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用,
2、对抗原的加工、处理和提呈:*外源性抗原:APC/MHC-IICD4+T细胞*内源性抗原:APC或靶细胞/MHC-ICD8+T细胞,APC与T细胞的相互作用*抗原识别：双识别:TCR识别抗原肽，TCR识别MHC 共受体:CD4与MHC-II,CD8与MHC-I*APC-T细胞共刺激分子对的结合：B7-CD28,(一).抗原的处理 APC摄取、处理抗原:APC吞噬、处理抗原后，在其细胞膜表面表达 抗原肽-MHC分子复合物。,Pinocytosis,Phagocytosis,Membrane Ig receptor mediated,Complement receptor mediated phag
3、ocytosis,Fc receptor mediated phagocytosis,opsonization,APC通过内化作用（吞噬、胞饮、受体 介导）将抗原摄入 细胞内。,抗原的处理与提呈,(二)TL与APC的相互作用 1、T细胞对抗原的识别 TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物。,与T细胞识别相关的分子,LFA-3,LFA-2,LFA-1,TCR,CD4,ICAM-1,Class IIMHC,B7-1/B7-2(CD80/CD86,CD28,IL-1IL-6TNF-alphaIL-12IL-15,TNF-betaIFN-gammaGM-CSFIL-4,Th,APC,LFA-1,T
4、CR,CD8,ICAM-1,Class IMHC,LFA-3,LFA-2,CTL,Targetcell,Macrophage,T Cell,Numerous T CellsInteracting with aSingle Macrophage,2、TCR识别抗原肽受MHC限制 TL只能识别与自身MHC相同的特定的 抗原肽-MHC分子复合物。,MHC限制性,3、免疫突触(immunological synapse)T细胞与APC表面之间的黏附分子的受-配体相互作用使两者得以紧密接触，形成以TCR-MHC-抗原肽为簇状中心的一个瞬时性的结构。,免疫突触形成 细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重
5、新排列和分布，促进细胞内亚细胞结构极化、细胞信号传递通路形成。TL活化,免疫突触,1、T细胞活化信号,信号1(抗原识别信号)*双识别:TCR-MHC-抗原肽*共受体:CD4-MHC-II CD8-MHC-I*CD3传递特异性抗原识别信号,信号2(协同刺激信号)*B7-CD28等黏附分子结合 活化信号,有效促进IL-2的合成.*CTLA-4（CD152）-B7 抑制信号,调节适度的免疫应答.,二、T细胞的活化增殖分化,Role of IL-2 and IL-2 Receptors in T Cell Proliferation,若TCR识别抗原肽的过程中缺乏或阻断协同刺激信号，则特异性 T细胞凋
6、亡或被诱导呈不应答。,Role of B7-CD28 Costimulation in T Cell Activation,CTLA4 inhibits the activation of T cells,2、T细胞活化信号的转导 CD3分子将胞外剌激信号传递至 细胞内部 CD3分子的ITAM酪氨酸残基磷酸化 蛋白酪氨酸激酶活化 转录因子活化，且由胞浆转位到细胞核内 启动细胞增殖、分化,T细胞活化信号转导,T细胞活化的重要标志之一是胞内某些能导致细胞发生增殖的基因转录和表达过程的启动，其中最重要的一个基因是IL-2,3、CD4+T细胞的增殖分化,IL-2+IL-2R,T细胞的增殖,*Th细胞非
7、依赖性（直接活化）由病毒感染的APC直接激活CD8T细胞，无须Th细胞 辅助。病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供 活化信号1、2，激活CD8T并使其表达IL-2R，并自分 泌IL-2，引起增殖分化。,4、CD8+T细胞的活化增殖和分化,IL-2,CD8+CTL 直接激活机制,*Th细胞依赖性（间接活化）,靶细胞低表达或不表达协同刺激分子,不能有效活化CD8+TL 内源性抗原以可溶性抗原的形式被APC摄取 APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物 抗原 肽/MHCII类分子复合物 向CD4+TL和CD8+TL递呈抗原 CD4+T细胞活化,活化的CD4+TL提供IL-2或刺激靶细
8、胞表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞.,IL-2,CD8+CTL 间接激活机制（1）,信号1作用的CD8T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。,IL-2,CD8+T 细胞间接激活机制（2）,*活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。,In some cases,CD8 T cells require T cell help for activation,三、活化T细胞的转归,（一）增殖分化为效应T细胞；细胞周期 Tm 活化的TL 增殖
9、、分化 效应TL 分泌多种细胞因子，表达多种膜分子。（CD40L和FasL IL-2 和IL-2R等）,活化的T细胞分泌的细胞因子,（二）活化T细胞转变为记忆T细胞 在TL活化、增殖分化的过程中形成对特异性抗原 有记忆能力，寿命长的Tm。Tm受到同种抗原再次刺 激时可迅速分化为效应TL。Tm表面标记：CD45RA-CD45RO+（初始TL为 CD45RA+CD45RO-）Tm可被较低浓度的抗原激活 Tm对协同刺激分子的依赖性较低,Tm比初始TL更易激活,Tm分泌更多的细胞因子,Tm对CK的敏感性更高,更快、更强、更有效的再次应答,（三）活化T细胞发生凋亡 活化的TL高度表达Fas配体 结合 细
10、胞凋亡 表达Fas的TL 意义：控制特异性TL的扩增，发挥负向免疫调节。,TL,Fas deficiency leads to autoimmune lymphoproliferative syndrome,四、细胞免疫的效应作用 CD4+Th1效应TL CD8+Tc（CTL）,1Th1的作用 1）通过释放细胞因子、表达膜分子活化M，引起以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症。在宿主抗胞内微生物感染中起主要作用。,Th1细胞 分泌IFN-、TNF-等CK 表达CD40L，并与巨噬细胞表面的CD40结合 巨噬细胞活化,活化的巨噬细胞,*杀伤活性增强。*分泌IL-12 促进Th0细胞分化 成Th1
11、细胞-放大免疫效应*高表达MHC-II类分子、B7等-有效提呈抗原-激活CD4+Th1,Effector functions of Th1 cells,Th1细胞在抗胞内病原体感染中的作用,CD4+Th1 Cells&Granulomas,CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答,TD抗原,APC摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞,活化信号1,TCR/肽-MHC-II,CD4-MHC II,Th细胞活化增殖分化成Th1细胞,活化信号2,B7/CD28 协同刺激分子,分泌细胞因子,活化巨噬细胞,静止巨噬细胞,分泌炎性因子,以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症,活化APC释放细胞因子,趋化、激活淋巴细
12、胞,促进白细胞的血管渗出,2、CD8+细胞毒性T细胞（CTL）的作用：CTL主要杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等。CTL可高效、特异地杀伤靶细胞，而不损害 正常组织。,*CTL特异性的识别靶细胞表面的抗原肽/MHC-I复合物。*CTL的特异性识别受MHC-I类分子的限制。,CTL杀伤具有高度的抗原特异性及严格的MHC-I限制性,*CTL杀伤靶细胞的机制：-细胞毒作用 穿孔素、颗粒酶系统 穿孔素-在靶细胞膜上穿孔；颗粒酶致细胞凋亡。FasL与Fas 系统 活化的CTL 高表达FasL，FasL与靶 细胞上的Fas分子结合而促使靶细胞凋亡。,CTL杀伤靶细胞的颗粒外排途径和 Fas-Fas
13、L途径联合杀伤靶细胞的过程,CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）,颗粒酶的作用,CTL诱导靶细胞凋亡,CTL诱导靶细胞凋亡,CTL连续杀伤靶细胞,CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性,CD8+TC细胞介导的细胞免疫应答,可溶性肿瘤或病毒抗原 APC摄取处理提呈,CTLpTCR识别抗原肽-MHC-I类分子复合物,APC/CTL粘附分子作用,CD4+Th细胞活化,CTLp活化增殖分化为效应CTL,释放穿孔素、颗粒酶,FasL/Fas,靶细胞死亡,+靶细胞,活化信号1,活化信号2,分泌细胞因子或促进APC表达共刺激分子,细胞免疫应答的基本过程,T细胞活化后产生的免疫效应(一)CD8+CTL介导的细胞毒效应(二)CD4+Th1细胞介导的迟发性超敏反应(三)CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体,3、细胞免疫应答的生理、病理学意义,抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细 菌、病毒、真菌及寄生虫等；,抗肿瘤：CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的 杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应,免疫损伤作用：参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些自身免疫病等病理过程的发生和 发展。,本章重点内容T细胞双识别、双信号的物质基础免疫突触的概念记忆细胞的形成和作用特点T细胞的功能及作用机制,
