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1、第十五章 细胞信息传导（signal transduction）,第一节 信息物质第二节 受体第三节 信息的转导途径第四节 信息转导途径的交互联系第五节 信息转导与疾病,第一节 信 息 物 质,细胞间信息物质（第一信使）由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质,一 细胞间信息物质,化学本质：蛋白质和肽类、氨基酸及其衍生物、类固醇激素、脂酸衍生物等,（一）神经递质 又称突触分泌信号，由神经元突触前膜释放，是神经系统胞间通讯的化学信号分子，作用时间短。Eg：乙酰胆碱、去甲肾上腺素,（二）内分泌激素,是由特殊分化的内分泌细胞释放的化学信号分子，通过血液循环到达靶细胞，经受体介导对靶细胞发生作用 按化
2、学组成分为含氮激素和类固醇激素 按受体性质分为胞内受体激素和胞膜受体激素,（三）局部化学介质,又称旁分泌信号，分泌到细胞外液后，绝大多数通过扩散作用于附近的靶细胞，作用时间短。包括组胺、花生四烯酸及其代谢产物,（四）气体信号,如NO和CONO 由NOS氧化精氨酸胍基生成CO 由血红素加单氧酶氧化血红素产生除以上四种外，还有自分泌信号,二 细胞内信息分子,在细胞内传递细胞调控信号的化学物质，称为细胞内信息物质 其中的小分子物质如Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP称为第二信使(secondary messenger),cAMP的生成,AC,cGMP的生成,GC,磷脂酰肌醇4,5-
3、二磷酸(PIP2),三磷酸肌醇(IP3),二脂酰甘油(DAG),磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C(PI-PLC),+,IP3和DAG的生成,第三信使,指负责细胞核内外信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，如立早基因编码蛋白。c-fos c-jun AP1,第二节 受 体,受体：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，把信号传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂 配体：能与受体呈特异性结合的生物活性分子，包括细胞间信息物质、药物、维生素、毒物等,受体分类 胞内受体：DNA结合蛋白 膜受体：绝大多数是镶嵌糖蛋白,一 受体的一般结构和功能,（一）膜受体 环状受体
4、：配体依赖性离子通道 G蛋白偶联受体：七个跨膜受体 单个跨膜螺旋受体 具有鸟苷酸环化酶活性的受体,1.环状受体：配体依赖性离子通道,2.G蛋白偶联受体（GPCRs）G-protein coupled receptors 又称七个跨膜螺旋受体 配体包括生物胺、感觉刺激、脂类衍生物、肽类等,（1）特点：由一条肽链组成的糖蛋白，N端在胞外侧，C端在胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构，有三个胞外环和三个胞内环，胞内的第二、三个环能与G蛋白偶联,Extracellular,Cytoplasmic,COOH-,-NH2,i1,i2,i3,e1,e2,e3,TM1,TM2,TM3,TM4,TM5,TM6,TM7
5、,D,R,Y,G-protein-coupled receptors400-600个氨基酸残基组成的多肽,-S-S-,与配体结合,G蛋白作用部位,Hormone Receptor G-protein Enzyme Secondary messenger protein kinase Enzyme or functional protein biological effect,（2）G蛋白：一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜细胞浆面的外周蛋白，由三个亚基、组成,G蛋白有两种构象 非活化型：以、三聚体存在并与GDP结合 活化型：是亚基与GTP结合并导致、二聚体脱落,G-proteins,已发现
6、多种G蛋白 常见的有：激动型 Gs（stimulatory G protein）抑制型 Gi（inhibitory G protein）磷脂酶C型 Gp（PI-PLC G protein）,inhibition of cAMP production inhibition of Ca2+channelsactivation of GIRK K+channels,G-protein subtypes,increased synthesis of cAMPactivation of Ca2+and K+channels,activation of PLC leading toactivation o
7、f PKC(DAG)intracellular Ca2+release(IP3),mediates signalling between GPCRs and RhoA(GTPase)function under investigation,G蛋白的亚基的效应分子及其功能,3.单个跨膜螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体型 EGF、IGF-1、PDGF、FGF非酪氨酸蛋白激酶受体型 GH、IFN、EPO、IL-2、6这类R均为糖蛋白，只有1个跨膜螺旋结构配体主要是细胞因子、生长因子和胰岛素等,具有丝/苏氨酸蛋白激酶的受体,转化生长因子受体（TGF）型、型,酪氨酸蛋白激酶受体型 IGF-1,非酪氨酸蛋白激酶
8、受体型 IFN受体,4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体膜受体 由同源的三聚体或四聚体组成 配体 心钠素（ANP）鸟苷蛋白 部位 心血管细胞 小肠 精子 视网膜杆状细胞,cGMP的生成,GC,Guanylate cyclase，GC,GTP,cGMP,鸟苷酸环化酶Guanylate cyclase,GC,（二）胞内受体,多为反式作用因子配体有类固醇激素、甲状腺素等,包含四个区 高度可变区 DNA结合区 激素结合区 铰链区,N端,C端,二 受体作用的特点,高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性特定作用模式,三 受体活性的调节,包括R上调和R下调1.磷酸化和脱磷酸化作用2.膜磷脂代谢的影响3.酶促水解作用4
9、.G蛋白的调节,第三节信息的传递途径,一 膜受体介导的信息传递,cAMP-蛋白激酶A途径：Ca2+-依赖性蛋白激酶途径cGMP-蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径核因子-B途径TGF-途径,该途径是激素调节物质代谢的主要途径（如胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、ACTH等）,（一）cAMP-蛋白激酶途径,1 cAMP的合成和分解 AC 磷酸二酯酶ATP cAMP 5-AMP ppi 水,cAMP的生成,AC,2.cAMP的作用机制 cAMP 的调节作用通过蛋白激酶A实现 蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）PKA是1种四聚体酶（C2R2）,4cAMPC2R2 2C 2（R
10、-2cAMP）无活性 有活性,3.PKA的作用 PKA pr-OH pr-pi（1）对代谢的调节作用,肾上腺素对糖代谢的调节,cAMP应答元件（CRE）cAMP response elementcAMP应答元件结合蛋白（CREB）cAMP response element bound protein,（2）对基因表达的调节作用,总结,1.Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径1种以IP3、DAG为第二信使的双信号途径,（二）Ca2+-依赖性 蛋白激酶途径,磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）蛋白激酶C（PKC）,促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素通过
11、该途径发挥作用,靶蛋白磷酸化,促Ca2+进入细胞,促Ca2+进入肌浆网,2.Ca2+-钙调蛋白依赖性途径 钙调蛋白（calmodulin，CaM）当Ca2+浓度高至10-2mmol/L时，Ca2+与CaM结合，可使许多底物磷酸化,（三）cGMP-蛋白激酶途径,1.cGMP的生成 GC 磷酸二酯酶GTP cGMP 5-GMP ppi 水,cGMP依赖性蛋白激酶G（PKG）cGMP-dependent protein kinase2.GC的种类膜结合型GC胞浆可溶性GC,3.转导途径,激活胞浆可溶性,心钠素 脑钠素,激活膜结合性,GTP cGMP,激活PKG,磷酸化靶蛋白,引起血管舒张等生物学效应
12、,（四）酪氨酸蛋白激酶体系,酪氨酸蛋白激酶（TPK）tyrosine-protein kinase 在细胞的生长、增殖、分化等过程有调节作用，与肿瘤的发生有密切关系,受体型TPK（细胞膜）Eg：胰岛素R、EGF-R等 当配体与R结合后，R二聚化，TPK被激活，促使对方磷酸化非受体型TPK（胞液）Eg：底物酶JAK、某些原癌基因编码的TPK等 与非催化型受体偶联,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径GRB2：一种接头蛋白growth factor receptor bound protein 2SOS：一种鸟苷酸释放因子son of sevenless,（1）配体催化型R AC R自身磷酸化
13、多种磷脂酶磷酸化R与GRB2-SOS复合物结合 激活Ras蛋白,Ras蛋白由原癌基因ras编码的1条单体蛋白分子量21kD，又名p21 蛋白膜结合型蛋白，可与GDP（无活性）或GTP（有活性）结合可活化Raf蛋白,Raf蛋白：具有Ser、Thr蛋白激酶活性可激活MAPK系统MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）mitogen-activated protein kinase1种酶兼底物的蛋白分子催化Ser、Thr、Tyr残基磷酸化,（2）活化的Ras蛋白活化Raf蛋白激活MAPK系统催化Ser、Thr、Tyr残基磷酸化各种生物学效应,2.JAKs-STAT途径STAT（Signal transdu
14、ctors and activator of transcription）信号转导子和转录激动子,生长激素、干扰素、红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素通过该途径介导,INF+受体,结合并磷酸化JAK激酶,结合并磷酸化STAT,入核,诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，进而增强细胞抵御病毒感染能力,IFN Signal Passway,（五）核因子B途径,该体系主要涉及机体防御反应、组织损伤、应激、细胞分化和凋亡、肿瘤生长抑制过程的信息传递,核因子B（NF-B）Nuclear factor-B NF-B包括NF-B1、NF-B2、某些癌基因蛋白,Cer及其激酶体系,PKC,PKA等途径,NF-B非活性复合物,活性NF-B,移入细胞核，激活基因转移,（六）TGF-途径,转化生长因子（TGF）家族调节增殖、分化、迁移和凋亡等多种细胞反应,TGF家族包括 TGF-、活化素和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMPs）,TGF-TR-I与TR-II形成复合物TR-II活化TR-I 靶蛋白或基因（SMAD家族）,磷酸化近膜区Ser,_,通过该途径介导的配体有甲状腺激素和类固醇激素胞内R分为核内R和胞浆内R,二 胞内受体 介导的信息传递,激素反应元件（HRE）Hoirmone response element甲状腺素反应元件（TRE）,
