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1、第十四章,细胞分化与基因表达调控,个体发育,从受精卵形成胚胎,而后胚胎生长发育成个体的过程称为个体发育,从形态上看,个体发育过程经历生长,分化和形态发生.,受精,受精是成熟的精子与成熟的卵子相遇,两者互相作用后,经历顶体反应，皮层反应，原核融合等过程，受精作用结束。,受精图（海胆）,胚胎发生,受精后，受精卵经过多次有丝分裂，叫卵裂，它与体细胞有丝分裂不同：1、细胞增殖，无细胞生长2、细胞的核质比例越来越大3、分裂快，无明显间期，迅速形成囊胚经过囊胚后，进入原肠胚，这是分化发展的过程。,胚胎细胞的细胞周期,非洲爪蟾卵母细胞发育,The oocyte is 1-mm in diameterThe
2、cytoplasm is 100,000 times more than a regular human cellsAfter fertilization,rapid cell division(cleavage)First division:90 min 2nd 12th divisions:30 min/division Forms 4096 cells in 7 hours(no G1 and G2),胎儿的发育,细胞分化：结构与功能的适应性,Human:1014 cells,200 cell types,一、细胞分化,在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能
3、上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化（cell differentiation).实质在于基因选择性表达,1.1 细胞分化是基因选择性表达的结果,在个体发育过程中基因按照一定程序相继活化的现象，称为基因的差次表达或顺序表达。,细胞分化并不是由于在发育过程中遗传物质选择性丢失所致；而是由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质而导致细胞形态、结构和功能的差异。,分子杂交技术检测基因及其表达,1.2 组织特异性基因与管家基因,管家基因(house-keeping genes)：是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的；如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因
4、、核糖体蛋白基因等；组织特异性基因(tissue-specific genes)，或称奢侈基因(luxury genes)：是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能；如卵清蛋白基因、胰岛素基因等,调节基因(regulatory genes)产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者起阻遏作用。细胞分化的实质是组织特异性基因在时间和空间上的差异表达（differential express）所致。,1.3 组合调控引发组织特异性基因的表达,pp.471 图141：2n(n=3,A,B,C)即每种类型的细胞分化是由多种调控蛋白共同调节完成的。生
5、物学作用：借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以将一种类型的细胞转化成另一种类型的细胞，而且遵循类似的机制，甚至可以诱发整个器官的形成（如眼的发育）。分化启动机制：靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节蛋白的级联启动。,1.4 单细胞有机体的细胞分化,单细胞生物体（甚至原核细胞）也存在细胞分化的现象。与多细胞有机体细胞分化的不同之处：前者多为适应不同的生活环境，而后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官。,1.5 转分化和再生,转分化（transdifferentiation）：一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象称转分化。去分化
6、（dedifferentiation）：指分化细胞失去其特有的结构和功能变成具有未分化细胞特征的过程。再生（Regeneration）：指生物体缺失部分后重建的过程：生物体的的整体或器官受外力作用发生创伤而部分丢失，在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态和功能上相同的结构。,不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异：一般情况下，植物强于动物，低等动物强于高等动物，幼体强于成体。再生往往涉及去分化和再分化的过程，但有些细胞只是从G0期细胞进入细胞周期（如肝细胞）。,再生的形式：,生理性再生：即细胞更新，如人体内每秒中约有600 万个新生的红细胞替代相同数量死亡的红细胞。修复性再生：许多无脊椎
7、动物用这种方式来形成失去的器官，如上述提到的壁虎的尾和螃蟹的肢。重建：是人工实验条件下的特殊现象。如人为将水螅的一片组织分散成单个细胞。在悬液中，这些细胞重新聚集，在几天至几周以后，形成一条新的水螅。,现在普遍认为再生是细胞去分化，细胞迁移和细胞增殖的组合，而不是单纯的补充或增殖。如蝾螈的前肢被切除后，再生包括以下的过程：伤口处细胞的粘着性减弱，通过变形运动移向伤口。形成单层细胞封闭伤口。这层细胞称为顶帽（apicalcap）或顶外胚层帽（apical ectodermal cap）。顶帽下方的细胞，如骨细胞，软骨细胞，成纤维细胞，肌细胞，神经胶质细胞迅速去分化。形成胚芽。胚芽内部缺氧，PH
8、下降，提高了溶酶体的活性，促进受伤组织的清除。胚芽细胞加快分裂和生长，最后细胞又开始分化构成一个新的肢体。,二、影响细胞分化的因素,2.1 Cell totipotency(细胞全能性)指细胞经分裂和分化后仍具有形成完整有机体的潜能或特性，称为全能性。受精卵、早期胚胎细胞、植物细胞都具有全能性。,植物细胞具有全能性，在适宜条件下可培育成完整植株，已广泛应用,60年代的爪蟾核移殖,A new organism created by the process of nuclear transplantation,Transplantation of frog red cell nucleus ind
9、icated the nucleus of animal is totipotency(全能性),Dolly:A lamb with no father,克隆能给人类带来什么？,克隆动物是未来的制药厂,克隆的爱因斯坦会懂“相对论”吗,2.2 干细胞（Stem cell）,干细胞（Stem cell）：具有多潜能性的细胞称为干细胞，在一定条件下，可以分化为多种功能细胞。,Has two abilities:(1)Self-renewing(2)Differentiating,Where to get the stem cells?,(1)Embryonic stem cells,(2)Adult
10、 stem cells,ESC的主要用途：,克隆动物，由体细胞作为核供体进行克隆动物生产，虽然易于取材，但克隆动物个体中表现出严重的生理或免疫缺陷，而且多为致命性的；转基因动物，以ESC细胞作为载体，可大大加快转基因动物生产的速度，提高成功率；组织工程(tissue engineering)，人工诱导ESC定向分化，培育出特定的组织和器官，用于医学治疗的目的；发育生物学研究的理想体外模型。,Diseases that impair brain function,such as Alzheimers disease and Parkinsons disease，Spinal cord injur
11、ies Blood diseases,including leukemias Burns,2.3 影响细胞分化的因素,1.胞外信号分子“胚胎诱导”主要是通过旁分泌的方式产生信号分子，包括：成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子（TGF）、hedgehog家族、Wnt家族和juxtacrine家族。此外，细胞外基质（ECM）也能引起特定细胞的增殖和分化；细胞粘着因子（CAM）对胚胎发育有一定影响。,2.细胞记忆与决定,细胞决定（cell determination）：在发育过程中，细胞在出现可识别的形态、结构和功能差异之前，其分化方向已由内外因素确定的现象。“决定”早于分化 细胞能将短暂的“
12、决定”储存下来，形成长时间的“记忆”。,3.受精卵细胞质的不均一性 卵细胞具有极性，可分为动物极（核靠近的一极）和植物极。其次，卵细胞中的蛋白质、mRNA并非均匀分布的，而是定位于特定的空间。在卵裂过程中，不同的细胞质被分配到不同的子细胞中（分得的家底不同），从而对子细胞的分化命运产生影响。,4.细胞的相互作用（胚胎诱导）与位置效应,胚胎发育过程中，一部分细胞诱导其它细胞向特定方向分化的现象,也称“近端组织的相互作用”。当改变细胞在胚胎上所处位置可导致细胞分化方向的改变，这种现象称为位置效应（position effect）。,5.环境对性别决定的影响 环境因素只是条件，基础建立在细胞的内部6
13、.染色质变化与基因重排 基因重排适细胞分化的特殊方式,14.2 癌 细 胞,比喻：动物体（人）一个特殊的“社会”（society）;细胞“社会”中的个体（individuals）;原则“个体”的自我牺牲(self-sacrifice);癌细胞“社会”中的“不轨分子”（违反上述原则，“疯狂增殖”）,癌细胞是一种突变的体细胞，脱离了细胞社会关于增殖和存活的控制，可以无限制的增殖产生肿瘤。,癌的类群癌(carcinoma)从组织的外表面和内表面(上皮组织)生长的癌;瘤(sarcoma)源于中胚层形成的支持组织（骨、软骨、脂肪、结缔组织和肌组织等）中形成的癌。淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leu
14、kemia)是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。,一、癌细胞的特征,良性肿瘤（benign）：不转移（分裂失控）恶性肿瘤（malignant）:转移、侵润,特征：1.生长和分裂失控“永生”细胞（immortal）；细胞核增大；分裂快；低分化，,宫颈癌细胞特征 A:normal;B:precancerous;C:invasive carcinoma,2.侵润性和扩散性 侵润性(invasive);扩散性(diffusible);转移性（metastasis）,良性肿瘤（benign）和 恶性肿瘤（malignant）,恶性肿瘤的转移（metastasis）,3.蛋白表
15、达谱系或蛋白活性改变,往往有胚胎细胞蛋白表达，端粒酶活性升高；而纤连蛋白减少。去分化现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达20余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。,5.癌细胞接触抑制性的丧失,正常细胞,原癌基因抑癌基因,细胞癌变,致癌因子,内因,外因,突变,二、致癌因素（Carcinogenic factors）,过程：,本质：体细胞基因组的改变（突变的积累）；癌症是由众多因素引发的“基因病”（gene disorder）（体细胞）；有别于通过性细胞传递的“遗传病”（genetic disorder）。复杂性：美国“攻克癌症”的十
16、年计划的失败,二、癌基因和抑癌基因（cancer-critical genes）1.原癌基因(proto-oncogenes)和癌基因(oncogenes)原癌基因：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正常功能所必需；癌基因：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式（过量、产物活性的改变等），其结果是引起正常细胞的癌变。,癌基因的发现：,1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为劳氏肉瘤病毒（Rouss sarcoma virus,RSV），为此获得1966年的诺贝尔奖（是年Rous已87岁）。197
17、0年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。,1976年发现，正常鸡细胞核DNA中，具有与V-onc的同源序列，称正常细胞中的同源序列为原癌基因（protooncogene）,或C-oncogene.v-onc和c-onc的关系：c-onc来自v-onc.理由如下1、v-onc对病毒复制和生存都是不必要的；而c-onc对细胞重要功能和活动不可缺少；提示c-onc是进化中保存下来的细胞重要结构元件。2、发现的30种c-onc是依靠病毒的v-onc探针找到的；并不是所有c-onc都有对应的同源v-onc。3、v-src缺失3/4不能致癌的RSV,注入鸡体内，发现
18、缺失的v-src与c-src发生重组，v-src回复并致癌。,2.抑癌基因（tumor-suppressor genes）发现：有一类基因的失活也能引起癌变。a.视网膜母细胞瘤是由于Rb 基因突变失活而引起的；b.p53基因：50的肿瘤中发现p53 的突变；作用：细胞周期调控；促进细胞凋亡；维持遗传稳定性（p53突变使细胞逃脱DNA 损伤的监控系统而进入分裂）,3、小结 癌基因和抑癌基因的对比：_ 癌基因 抑癌基因 细胞增殖的正调控因子 细胞增殖的负调控因子 gain-of-function loss-of-function 显性（dominant）隐性（recessive）_,三、基因突变积
19、累 癌的发生 癌的发生是由多个相关基因突变的共同作用引起的；并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有DNA损伤修复机制及纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；癌症是一种典型的老年性疾病,结肠癌的发生过程（基因突变的积累）,“抗癌婴儿”在美国出世,美国芝加哥生育遗传研究所的科学家宣布，他们利用“胚胎植入前的基因诊断”帮助来自纽约的一对夫妇怀孕，并生育一个没有“利弗劳梅尼综合症”的健康男婴。这名婴儿后来被称之为“抗癌婴儿”。利弗劳梅尼综合症是一种家族性遗传病，它对多种癌症，包括乳腺癌和白血病有遗传倾向
20、。利弗劳梅尼综合症基因携带者通常会把这种基因遗传给孩子，在孩子活到45岁时，将有50的可能患上与利弗劳梅尼综合症有关的癌症；而孩子活到60岁时，这种可能性就增加为90。,这种“定制”婴儿技术，实际上就是试管婴儿技术和胚胎植入前的遗传诊断技术的联合应用。先通过试管婴儿技术使精子、卵子在体外结合后形成多个胚胎，待每个胚胎长到一定重量时，从胚胎中取出1至2个细胞，对其进行细胞学检查，判断胚胎中是否存在遗传疾病的基因，再把经过筛查确认为健康的胚胎放回母亲子宫内，孕育成健康的胎儿。,事实：移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，而不是其本民族的水平。暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素。
21、据认为，8090的癌症是可以避免的，至少是可以延迟的！建议：始终注意避免环境中能够诱发，或促进癌症发生的因素。（积累！）,致癌物,化学因素,物理因素,病毒因素,遗传因素,物理因素：,电离辐射；紫外线，可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。,化学因素：,亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；多环芳香烃类，如苯并芘。芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如铬、镍、砷。,生物性因素：,肿瘤病毒：逆转录病
22、毒、乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤状病毒（HPV）等 霉菌：目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。如黄曲霉毒素（aflatoxin），是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。,健康小贴士,1、不要图便宜买不新鲜或腐烂的蔬菜和水果2、咸菜、咸肉等食物中含有致癌物质亚硝酸盐，应少吃3、熏烤的鱼、肉、香肠等食物中含有致癌的烟焦油，应少吃4、多吃富含纤维素的食物，如芹菜、韭菜、鲜枣、红薯等5、炒菜时油不要放多，研究表明，乳腺癌、大肠癌、卵巢癌的发生都与脂肪过量摄取有关,吸烟和被动吸烟、厨房烟雾、汽车尾气、装修涂料中溢散的有害气体、过量的防腐剂、化妆品中的添加剂、
23、色素香精、黄曲霉素、各种喷雾剂、制冷剂等等都是致癌因子。,Can we treat cancer?,1.Conventional approaches to combating cancer,Surgery Chemotherapy/Radiation,Can not rid of all cancer cells,2.Inhibiting the formation of blood vessels,Angiogenesis:Cancer cells growth factors endothelial cells form new vessels,2.Gene therapy,Tumor cells lack functional tumor-suppressor genes,p53-bearing viruses,Engineered adenovirus,Immune response,
