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1、1,细胞增殖和凋亡异常与疾病,广东医学院病理生理学教研室,2,200多种细胞 约1014个细胞,1个细胞,3,4,200多种细胞 约1014个细胞,1个细胞,“细胞凋亡”,5,细胞增殖的概述,细胞增殖异常与疾病,细胞周期及其调控,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病的防治,6,细胞增殖(cell proliferation),细胞分化(cell differentiation),细胞通过生长和分裂使细胞数目增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。,细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。,两者关系:相互关联 但有所不同,基因型相同,基因型相同 细胞表型不同,概述
2、,7,生命延续的保证生长发育的基础维持细胞数量稳态,细胞增殖分化生物学意义,概述,参与创伤修复,8,细胞周期(cell cycle),指细胞从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔时间。,细胞增殖是通过细胞周期来实现,G1期:DNA合成前期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期:有丝分裂期,9,图1 细胞周期过程,特点:单向性阶段性检查点微环境影响,机体活细胞分类:周期性细胞(连续分裂细胞)G0期细胞(休眠细胞)终端分化细胞(不分裂细胞),10,2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而
3、荣获诺贝尔生理医学奖,利兰.哈特韦尔 保罗.诺斯 蒂莫西.亨特,Controlling Genes CDKs cyclins,11,细胞周期的调控,12,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,CDK cyclinCDI,检查机制,“检查站关卡”,13,细胞周期自身调控,周期素(cyclin)“油门”,特点:呈周期性波动,功能:激活相应CDK，驱动该期前进,Cyclin至少有8种，分三大类,:cyclin D,E等,:cyclin A等,:cyclin B等,14,细胞周期自身调控,周期素(cyclin)“油门”,属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶 CDK家族有9种成员（CDK19）CDK的激活是细胞周期运行的
4、直接动力-不同阶段有相应的cyclin/CDK-CDK与相应的cyclin结合才能被激活,周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”,15,图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物,CDK1/CycB,16,图3 CDK活性的影响因素,CDK,17,周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,可特异性抑制CDK的活性,周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”,18,周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor,CDI),Ink4 Kip,结构特点,组成成员,作用特点,19,周期素(cyclin)
5、“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制。,细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”,20,G1/S检查点,S/G2期检查点,图4 细胞周期检查点,G2/M检查点,M/G0检查点,21,P53,图5 P53促进CDI中的P21cip1表达,22,周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”其它因素,细胞周期的调控,细胞周期
6、自身调控,23,细胞外信号对细胞周期的调控,增殖信号：,促cyclinD的合成及下调CDI的合成,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,抑制信号：,增殖信号：肽类生长因子等,24,图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物,CDK1/CycB,25,下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生,细胞外信号对细胞周期的调控,抑制信号：TGF-等,增殖信号：肽类生长因子等,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,26,丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,TGF-,TGFR,细胞膜,胞浆,胞核,TGF-途径对细胞增殖的负调控作用,27,驱动机制,检查机制,自 身 调 控,胞外信号 调控,细胞周期调控,28,细胞周期调
7、控异常,恶性肿瘤、家族性红细胞增多症、前列腺肥大等,糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等,细胞周期调控异常与疾病,29,细胞增殖过度与肿瘤,肿瘤细胞恶性增殖的机制,细胞周期调控异常与疾病,30,驱动机制,检查机制,CDI,-,肿瘤细胞恶性增殖的机制,31,肿瘤细胞恶性增殖的机制,Cyclin的过表达,细胞增殖过度与肿瘤,基因扩增 cyclinD1过表达的主要机制,染色体倒位,cyclinD,机制,染色体易位,32,肿瘤细胞恶性增殖的机制,Cyclin的过表达,CDK的增多,细胞增殖过度与肿瘤,主要见于CDK4 和 CDK6过度表达,33,丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,TGF-,TGFR,细
8、胞膜,胞浆,胞核,TGF-途径对细胞增殖的负调控作用,34,肿瘤细胞恶性增殖的机制,Cyclin的过表达,CDK的增多,CDI表达不足和突变,细胞增殖过度与肿瘤,35,Ink4,（-）,（-）,（-）,36,肿瘤细胞恶性增殖的机制,Cyclin的过表达,CDK的增多,CDI表达不足和突变,细胞增殖过度与肿瘤,Ink4失活:P16 Ink4a失活等,Kip含量减少:,P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱,P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关,37,肿瘤细胞恶性增殖的机制,Cyclin的过表达,CDK的增多,CDI表达不足和突变,细胞增殖过度与肿瘤,检查点功能障碍,38
9、,G1/S检查点,G2/M检查点,Li-Fraumeni癌症综合征,是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50的受累家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累家族成员70岁前会发生肿瘤。,39,肿瘤细胞恶性增殖的机制,Cyclin的过表达,CDK的增多,CDI表达不足和突变,检查点功能障碍,细胞增殖过度与肿瘤,G1/S检查点功能障碍 P53突变,G2/M检查点功能障碍,40,肿瘤细胞恶性增殖的机制,细胞增殖过度与肿瘤,41,细胞增殖缺陷,细胞增殖过度与肿瘤,糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制,P27过表达,细胞周期调控异常与疾
10、病,糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等,42,细胞增殖缺陷,细胞增殖过度与肿瘤,糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制,P27过表达pRb低磷酸化,细胞周期调控异常与疾病,43,细胞增殖缺陷,细胞增殖过度与肿瘤,细胞周期调控异常与疾病,衰老细胞增殖缺陷的机制,糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制,CDK和cyclin均有异常CDK-cyclin复合物活性降低CDI过表达,44,调控细胞周期与疾病的防治,合理利用增殖相关信号,抑制cyclin或/和CDK的表达和活性,提高CDI的表达和活性,修复或利用缺陷的细胞周期检查点,上皮生长因子（EGF）,Flavopiridol,以肿瘤为例,45,细胞凋亡异常与
11、疾病,概述,细胞凋亡的过程与调控,细胞凋亡失调与疾病,细胞凋亡与疾病的防治,细胞凋亡异常的发生机制,46,概述,细胞凋亡(apoptosis),由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。,特点：,主动过程,细胞死亡的一种方式,47,表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校,凋亡 坏死,性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性,诱因 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生,基因调控 有 无,形态变化,48,核固缩或碎裂凋亡小体形成(apoptotsis body),细胞皱缩出芽染色质边集,炎症反应,无炎症反应,apoptosis,细胞肿胀细胞结构全面破坏,细胞凋亡与坏死形态学改变的
12、差别,49,细胞凋亡的生化改变,内源性核酸内切酶的激活,DNA片段化,DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。,凋亡蛋白酶caspase的激活,50,核小体,30nm,染色质的基本结构,51,细胞凋亡的生化改变,内源性核酸内切酶的激活,DNA片段化,DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。,电泳呈特征性的“梯”状条带(ladder pattern),52,“梯”状条带(ladder pattern),坏死条带,53,细胞凋亡的生化改变:,内源性核酸内切酶的激活,凋亡蛋白酶caspase的激活,灭活凋亡抑制蛋
13、白分解与细胞骨架构成相关的蛋白直接作用于细胞结构使之解体瓦解核结构成核碎片,含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶(cysteine-containing aspartate-specific protease),54,表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校,凋亡 坏死,性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性,诱因 较弱刺激 强烈刺激,凋亡小体 有 无,基因调控 有 无,形态变化,生化特点,55,细胞凋亡异常与疾病,概述,细胞凋亡的过程与调控,细胞凋亡失调与疾病,细胞凋亡与疾病的防治,细胞凋亡异常的发生机制,56,细胞凋亡的过程与调控,?,57,凋亡信号,生理性凋亡信号,激素或生长因子的直接作用,病理
14、性凋亡信号,激素或生长因子的间接作用,58,诱导性因素,理化因素 射线、化疗药微生物学因素 细菌、病毒免疫性因素,抑制性因素,病理性凋亡信号,化学促癌物质病毒 EB病毒,59,细胞凋亡的过程与调控,?,60,细胞凋亡信号的转导(transduction),死亡受体介导的凋亡通路,内质网介导的凋亡通路,线粒体介导的凋亡通路,死亡受体介导的凋亡通路,61,死亡受体,-是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的膜受体,配体：TNF-、FasL、TRAIL等,死亡受体介导的凋亡通路,62,死亡受体介导的凋亡通路,63,死亡受体介导的凋亡通路,64,Fas,细胞膜,肿瘤坏死因子受体家族,胞外,抗Fas
15、抗体、免疫细胞表面的FasL及可溶性FasL等,65,细胞凋亡信号的转导(transduction),死亡受体介导的凋亡通路,线粒体介导的凋亡通路,由死亡受体非依赖的凋亡信号启动,66,Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等,？,线粒体介导的凋亡通路,67,线粒体介导的凋亡通路,Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等,68,线粒体介导的凋亡通路,69,线粒体介导的凋亡通路,70,细胞凋亡信号的转导(transduction),死亡受体介导的凋亡通路,内质网介导的凋亡通路,线粒体介导的凋亡通路,71,Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等,死亡受体通路,线粒体通路,小结,72,细胞凋亡的过程与调控,?
16、,73,凋亡相关基因的激活,-凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各种酶类,内源性核酸内切酶凋亡蛋白酶Caspases组织型转谷氨酰胺酶需钙蛋白酶,可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体,参与酶的活化和膜的再塑,74,细胞凋亡的过程与调控,75,凋亡的调控基因,76,促凋亡基因,wtP53,“分子警察”,?,77,P53介导的凋亡反应模式,78,抑制凋亡基因,Bcl-2,抗凋亡机制:,抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等),抑制caspases的激活,即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2),79,C-my
17、c(癌基因),对细胞凋亡具有双向调节作用,无GF,双向调控基因,80,细胞凋亡的过程与调控,?,81,凋亡细胞的清除,吞噬细胞受体对凋亡细胞识别（凋亡细胞有死亡标记）,凝集素：识别细胞表面糖类,Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导,磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸,82,小结：,83,细胞凋亡与疾病,概述,细胞凋亡的过程与调控,细胞凋亡失调与疾病,细胞凋亡与疾病的防治,细胞凋亡异常的发生机制,84,细胞凋亡异常发生机制,85,超氧阴离子（O2-）羟自由基（OH.）过氧化氢（H2O2）等,氧化损伤,氧化应激(oxidative stress),细胞凋亡异常发生机制,86,氧化应激致细
18、胞凋亡的机制:,引起钙稳态失衡及线粒体损伤,促进凋亡基因的表达,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶,损伤DNA，激活P53基因,脂质过氧化作用损伤细胞膜,87,钙稳态失衡,88,Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等,死亡受体通路,线粒体通路,线粒体损伤,89,细胞凋亡异常发生机制,90,细胞凋亡失调与疾病,细胞凋亡不足与过度并存,“该死的细胞没死”,“不该死的细胞死了”,91,细胞凋亡不足,肿瘤,“该死的细胞没死”,92,病毒感染性疾病,细胞凋亡不足,“该死的细胞没死”,肿瘤,凋亡促进基因的P53失活,凋亡抑制基因bcl-2的过表达,灭活ICE痘病毒产生ICE的抑制物,93,细胞凋亡过度,
19、“不该死的细胞死了”,心肌细胞凋亡的可能机制：氧化应激缺血缺氧死亡受体Fas表达显著上调缺氧P53基因激活,94,细胞凋亡过度,“不该死的细胞死了”,95,细胞凋亡不足与过度并存,动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS),96,细胞凋亡在疾病防治中的意义,防治思路,凋亡不足,凋亡过度,97,细胞凋亡在疾病防治中的意义,合理利用凋亡相关因素,用外源性TNF诱导白血病细胞凋亡治疗白血病,用神经生长因子治疗阿尔茨海默氏病,98,细胞凋亡在疾病防治中的意义,合理利用凋亡相关因素,干预凋亡信号转导,用阿霉素刺激肿瘤细胞表达Fas，促使肿瘤细胞凋亡,用环胞霉素A阻抑线粒体跨膜电位下降 和防止PTP开放防止细胞凋亡,99,细胞凋亡在疾病防治中的意义,合理利用凋亡相关因素,干预凋亡信号转导,调节凋亡相关基因,向肿瘤细胞导入野生型p53基因，促使肿瘤细胞凋亡,100,细胞凋亡在疾病防治中的意义,合理利用凋亡相关因素,干预凋亡信号转导,调节凋亡相关基因,控制凋亡相关的酶,用锌抑制核酸内切酶和caspases 的活性治疗AD和AIDS,用钙阻滞剂抑制核酸内切酶和 caspases 防治缺血再灌注损伤,
