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1、第十四章,细胞外基质,(extracellular matrix),内容,概 述第一节 氨基聚糖和蛋白聚糖第二节 胶原与弹性蛋白第三节 非胶原性黏合蛋白,多细胞生物 细胞(cell)：机体形态结构与功能的基本单位 组织（tissue):众多的细胞由细胞外基质组合在 一起构成的细胞群体。（上皮组织，结缔组织，肌组织，神经组织）组织(tissue)器官(organ)系统(system),概 述,分布于细胞外空间，细胞分泌的由蛋白质和多糖 构成的高度水合性纤维网络凝胶结构。,细胞外基质定义：,功能：对细胞支持、连接、保护、营养 与细胞各种生命活动有关 与组织细胞病理过程有关,（创伤修复、纤维化、细胞
2、恶变侵润转移）,来源：成纤维细胞（主）特化组织细胞,含量种类差别大、决定组织物理性状适合其功能,上皮组织 肌组织 脑脊髓肝,含量少：,含量多：结缔组织,平滑肌,神经组织,骨组织,二、细胞外基质的组成成分,1.氨基聚糖和蛋白聚糖 凝胶样基质2.胶原和弹性蛋白 纤维网架3.非胶原糖蛋白（纤连蛋白和层粘连蛋白）粘着成分,成分：,细胞外基质,结缔组织中的细胞外基质,第一节 氨基聚糖和蛋白聚糖,一、氨基聚糖（glycosaminoglycan,GAG）重复的二糖单位构成的直链多糖,化学组成：,重复二糖单位构成的直链多糖,多数糖基硫酸化并带有羧基，呈强负电性。,硫酸皮肤素二糖重复单位,六种类型(糖基连接方
3、式 硫酸化位置)：,1.透明质酸（HA）2.硫酸软骨素（CS）3.硫酸皮肤素（DS）4.硫酸角质素（KS）5.硫酸乙酰肝素（HS）6.肝素（heparin）,二糖单位：N-乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸 5 00010 000个二糖重复单位,透明质酸（hyaluronic acid,HA）,-1,3连接组成,透明质酸（hyaluronic acid,HA）,结构：最简单 不发生硫酸化 含有大量亲水基团、负电荷形态：呈无规则卷曲状降解：透明质酸酶功能：赋予组织弹性、抗压性 促进细胞迁移、增殖创伤修复愈合,透明质酸（hyaluronic acid，HA）,二、蛋白聚糖(proteoglycan,PG）
4、,1.组成结构：,氨基聚糖核心蛋白,共价结合,一条核心蛋白可结合100条以上相同或不同的氨基聚糖蛋 蛋白聚糖单体,蛋白聚糖单体,分子筛,形成巨大多聚体异质性高分类困难,蛋白聚糖多聚体,2.蛋白聚糖的合成,核心蛋白在RER核糖体上合成，高尔基体内装配直链多糖（GAG）。硫酸化、异构化修饰。,核心蛋白Ser连接四糖糖基转移酶合成糖链,氨基聚糖和蛋白聚糖,功能：构成水合凝胶样基质 1.使组织具有弹性和抗压性 2.对物质转运有选择渗透性 3.传递信息/抗凝血功能 4.角膜中的PG有透光性 5.组织老化有关,第二节 胶原与弹性蛋白,一、胶原（collagen）高度特化、不溶性的纤维蛋白家族。体内含量最多
5、的蛋白(25%)。分布于各种组织细胞间。不同组织中胶原的含量差别很大。成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞合成分泌。,胶原在不同组织中的含量,胶原纤维束,三肽重复序列：Gly-X-Y X=Pro、Y=Hypro或(Hylys),（一）胶原分子（collagen molecule）的结构,1.胶原分子：三条-螺旋肽链组成的3股螺旋结构。L:300nm,:1.5nm,每条约1000AA。,Gly:1/3(选择性糖基化)（甘氨酸）Pro(Hypro)（羟脯氨酸）Lys(Hylys)（羟赖氨酸）,链及胶原分子（collagen molecule）,羟化和糖基化稳定的3-螺旋结构,胶原分子 弹性纤维,2.胶原
6、原纤维（collagen fibril）,不同的胶原分子首尾相隔35nm,相邻分子相错1/4长度阶梯式有序排列，侧向间共价结合，彼此交联聚合形成直径不同（10300nm）长短不等（150数百m)的细纤维束。,胶原的分子结构,胶原的分子间和分子内交联,胶原原纤维,胶原纤维束,赖氨酸残基横联共价结合,3.胶原纤维,Assembly of collagen fibers begins in the ER and is completed outside the cell,Abnormalities in collagens can cause serious disorders.,（二）胶原的类型I
7、型:皮肤、肌腱、韧带、骨中II型：软骨III型:血管壁、疏松结缔组织中IV型：基底膜,有25种不同的链，每种链由一种基因编码。每型胶原由3条相同或不同的链构成。,（三）胶原的合成装配与降解,来源：成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、上皮细胞等合成：细胞内（细胞核-内质网-高尔基体-分泌小泡）装配：细胞外降解：细胞外,链基因细胞核hnRNAmRNA。粗面内质网-核糖体前体肽链内质网腔：切去信号肽前体链两端有前肽 前链。内质网/高尔基体内：羟基化、糖基化、三股 螺旋C端前肽以二硫键连接形成前胶原分子。细胞外基质：切去前肽原胶原分子自我装配 胶原原纤维胶原纤维,胶原的合成,切去信号肽、N端和C端有前肽(
8、前-链)。高尔基体羟基化、糖基化,形成二硫键，以氢键连接形成三股螺旋的前胶原。,前胶原合成后分泌进入细胞间隙中,切去前肽，形成直径1.5nm、长300nm的原胶原分子,前肽的功能：诱导装配，分泌前防止交联成胶原原纤维,胶原的形成,原胶原分子,胶原原纤维,胶原纤维,（四）胶原的功能,皮下结缔组织中，胶原成柳条状有多向抗张性。肌腱中沿应力主轴平行成束排列，具韧性、抗张性。型胶原组成纤维网络，包围于骨骼肌和平滑肌细胞周围。型胶原构成各种上皮细胞基膜的网架结构。在成熟的骨骼、角膜和横膈肌腱中，形成有序的胶合板样结构。胶原经细胞表面受体介导与细胞骨架相互作用。,（五）胶原的发生与疾病,遗传性胶原病：胶原
9、的表达或装配异常，如成骨发育不全综合症 病理性纤维化：胶原表达过度，分配 比例失调，如肝硬化 免疫性胶原病：类风湿性关节炎、肾炎 胶原纤维形成异常：坏血病,为什么几百年前，远航的船员大多会因为大出血而丧命？,问题：,弹性蛋白：非糖基化疏水纤维蛋白，富含甘氨酸、脯氨酸，很少羟化。肽链830个氨基酸，无Gly-X-Y重复序列。呈无规则卷曲状态，相互交联形成细胞外基质中的弹性网络。具高度弹性及回缩力。维持皮肤弹性。,二、弹性蛋白（elastin）（自学）,弹性蛋白结构,构象：无规则卷曲状态相互交联弹性疏松网络,弹性蛋白微原纤维壳（糖蛋白）,弹性纤维,第三节 非胶原性黏合蛋白,细胞外基质中一类多功能大
10、分子。发现数十种。共同特点：既可以与细胞结合又可以与细胞外基质中其他大分子结合，使细胞与细胞外基质粘着，是细胞外基质的组织者。,主要包括：,（一）纤粘连蛋白(fibronectin,FN),1.纤连蛋白：高分子量糖蛋白，含糖4.5%9.5%。亚单位约2500个氨基酸，羧基末端二硫键形成二聚体，呈V字型。,肝素,细胞,胶原,纤维蛋白,肌动蛋白,血浆FN（二聚体）细胞FN（多聚体）,Arg-Gly-Asp(精aa-甘aa-天冬aa),RGD序列并非纤连蛋白特有单纯RGD三肽与整联蛋白的亲和性远远低于整个纤连蛋白分子，其他序列有协同作用。,可溶性：肝细胞，血管内皮细胞 二聚体不可溶性：间质细胞 多聚
11、体结构组装：细胞外受纤连蛋白受体指导和酶的参与才有二硫键交联，组装成纤维,纤粘连蛋白的功能,1.血浆纤粘连蛋白 参与血凝、创伤愈合，增强吞噬细胞的功能。2.介导细胞与细胞外基质之间粘着。3.维持细胞形态，调控增殖，迁移，分化等。疾病：肾小球肾炎-肾小球基底膜上的纤连蛋白与免疫复合物结合沉积,基底膜主要结构成分，高分子糖蛋白(820kD)。,链,链,链,短臂球区,细胞表面受体结合部位,型胶原结合部位,神经轴突表面受体结合部位,硫酸肝素结合部位,(二)层粘连蛋白(laminin),1.基底膜主要成分。2.RGD三肽序列黏 附细胞。3.调节细胞粘附、迁移、增殖分化。糖尿病-肾小球基底膜层粘连蛋白含量
12、降低,层粘连蛋白功能,Basal laminea,膜整联蛋白(integrin)：跨膜糖蛋白，外连细胞外基质或细胞，胞内连细胞骨架。配体：FN、LN、胶原等。结构：亚基 亚基,细胞外基质,基底膜-细胞外基质的特化结构,型胶原-400nm，C端球状头部之间非共价键；N端非球状尾部公家交联-构成基底膜基本框架层粘连蛋白内联蛋白-协助各成分结合渗滤素-含量最丰富的蛋白聚糖之一,细胞外基质的功能,功能：,1.细胞生长,2.细胞分裂,3.细胞分化,4.细胞运动,5.细胞迁移,6.细胞识别,7.细胞粘着,8.细胞代谢,干细胞微环境包括多种组成成分,信号分子:以自分泌或旁分泌的形式影响干细胞的增殖与分化。,
13、细胞黏附分子:确保干细胞定居于微环境中，并接受信号分子的调节。,细胞外基质:对干细胞正常功能的维持提供了重要信号，并且可以直接调节干细胞的分化方向。,空间效应:空间结构对保持适宜的干细胞数目和干细胞的定向分化发挥了重要作用。,对“失巢凋亡”（anoikis）的抵抗作用在肿瘤扩散和转移中可能扮演一个重要角色。“失巢凋亡”是一种形式的细胞程序死亡，是由与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的。来自荷兰癌症研究所的一个小组，从认为“失巢凋亡”抑制是癌症细胞在循环过程中生存的一个先决条件这个观点出发，想弄清对这一性质进行筛选是否可作为在整个基因组范围内对转移基因的一种功能筛选方法。这种筛选方法在大鼠的小
14、肠上皮细胞中发现了作为“失巢凋亡”一种强力抑制剂的神经营养受体 TrkB，表达TrkB的细胞的确易发生癌变，能够转移。这一发现也许可解释过度表达 TrkB的人类肿瘤为什么具有侵略性。,Nature,细胞外基质的降解,基质金属蛋白酶MMPs家族丝氨酸蛋白酶家族MMPs和丝氨酸蛋白酶抑制剂-调控蝌蚪尾鳍活体组织放置在胶原凝胶上，中性PH和生理温度下发生胶原降解,大多数情况下，MMPs对底物（细胞外基质）作用有重复性，单一一种的缺失没有致死性后果表达增高-骨性关节炎；类风湿性关节炎 小鼠心脏间质中胶原下降，收缩降低膝关节前交叉韧带不愈合症-MMP活性30倍于常人，韧带“溶解”,思考题,1.细胞外基质化学组成主要有哪些，有哪些主要功能？2.胶原的分子组成和结构有何特点，如何合成和装配，有何功能？3.纤粘连蛋白分子结构如何，有哪些类型，有哪些生物 学作用？4.氨基聚糖有哪几种类型？5.氨基聚糖和蛋白聚糖主要有哪些功能？,
