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1、肝内胆汁淤积,肝细胞内外胆红素的转运,胆汁转运机制,血窦面胞膜Na+/K+ATP 酶维持膜两侧电化学梯度Na 无关转运蛋白-有机阴离子胆汁酸和胆红素Na 相关转运蛋白-甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸毛细胆管面胞膜有机阴离子转运蛋白-胆红素-葡萄糖醛酸化合物胆汁酸转运蛋白多重耐药蛋白(MDR)I 有机阴离子多重耐药蛋白(MDR)III 分泌磷脂,胆红素的分类,非结合胆红素血红蛋白形成的游离胆红素,间接胆红素脂溶性,与白蛋白配位结合在血循环中运输结合胆红素胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素葡萄糖醛酸脂,约占胆红素总量的 75%。其中胆红素双醛糖酸脂占正常胆汁的 70%-80%；胆红素单醛糖酸脂占 20
2、%-30%蛋白非结合型胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素,胆汁转运机制,肝细胞内胆汁酸转运3-羟类固醇脱氢酶内质网膜微粒体内质网和 Golgi 体毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩远端小胆管细胞分泌碳酸氢盐主动交换吸收熊去氧胆酸,排泌功能胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞临床生化应由胆汁排泄的物质排出受阻胆盐,胆红素,胆小管酶等在血液中积聚形态学肝细胞和胆管内胆汁积聚,胆汁淤积(Cholestasis)定义,Sherlock S,Dooley J.Diseases of the liver and Billary System.9th Edit,1993,肝细胞,胆汁,炎症,药物酒精,胆酸激素
3、PSC,PFICBRIC,ICP 囊性纤维化PBC胆石肿瘤,PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积;BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积;ICP:妊娠肝内胆汁淤积;,病理生理,胆汁淤积的病理生理作用体现在胆汁成分反流到体循环、不能进入肠道排泄：胆红素潴留混合性高胆红素血症、尿胆红素阳性、大便白色胆盐瘙痒、脂肪痢及低凝血酶原血症（脂肪和维生素K吸收）、骨质疏松或骨软化（维生素D吸收障碍）、高脂血症（胆固醇和磷脂在体内潴留及酯化障碍）脂质不影响甘油三酯，但可生成异常低密度脂蛋白,即所谓脂蛋白X。,临床和实验室诊断提出了几个特别问题：溶血？单纯的胆红素代谢紊乱(不常见)？肝细胞疾病(常见)？胆道阻塞(发生率
4、居中)？,确诊有肝胆疾病：慢性还是急性？原发、继发？病毒？酒精？药物引起的损伤？肝内胆淤积肝外胆汁淤积？手术治疗？并发症？,黄疸的诊断,肝外胆汁郁积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁郁积参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、胆小管形态和功能完整性受到破坏长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除,胆汁郁积 的分类,表2 肝内、肝外阻塞性黄疸鉴别,IHC 的机制,肝细胞膜质膜脂类改变、膜流动性降低膜转运系统障碍Na+/K+ATP 酶（胆小管内胆流必需的酶）/其他载体抑制微粒体羟化酶（受抑制）可催化生成溶解度低的胆汁酸细胞骨架破坏:微管,微丝,连接系统(运动功能)胆道内胆汁成分重吸收增加,质膜流动性
5、取决于膜上磷脂/胆固醇之比,及磷脂动态流动;磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度,质膜流动性,Na+/K+ATP 酶活性下降,微管破坏,微丝破坏,连接系统受损,肝细胞内转运,胆汁流速胆小管收缩力,胆管与血窦之间连通,细胞骨架结构受损,肝功生化指标特征,胆汁淤积,TBIL,DBIL均增高DBIL/TBIL 60%TBA 增高ALP 及-GT 增高,肝细胞损伤,ALT 及 AST 均增高AST ALT,AST/ALP 5，肝细胞损伤为主AST/ALP 2，毛细胆管损伤为主2 AST/ALP 5，混合性损伤,IHC的临床特征,酶黄分离TBIL 显著增高,常 171 mol/LALT、AS
6、T 增高幅度相对较小ALT、AST 峰值下降时,TBIL持续上升黄疸程度与症状分离无肝性脑病黄疸达高峰时,消化道症状缓解黄疸程度与 PT 分离PTA 40%,与重型肝炎的鉴别,Vit K 依赖性凝血因子生成减少严重消化道症状,导致 Vit K 摄入不足长期瘀胆,胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良Vit K 纠正试验予以确认注射单剂维生素 K1 10 mg,24 h后,PTA 上升 30%以上连续注射 3 d 后PTA恢复正常,凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成,需由维生素K参与,通过细胞膜释放至细胞外故当 Vit K缺乏时,将影响依赖维生素K凝血因子的生成,长
7、期淤胆的潜在危害,细胞变性坏死潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死抑制肝细胞再生局部炎症反应,门脉及其周围纤维化细胞免疫性损伤调控 MHC-1 在肝细胞上的表达上调潜在性肾小管损害作用“黄疸肾”,不同于肝肾综合症,MHC-1:主要组织相容性抗原复合体 I,IHC 的常见病因,病毒性肝炎淤胆型急性/慢性淤胆型肝炎 纤维淤胆性肝炎药物性/中毒性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身免疫性肝炎妊娠期黄疸,淤胆型肝炎Cholestatic hepatitis,以 IHC 为主要表现的病毒性肝炎 又称“毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期 发生率约占病毒性肝炎的 3%病程长,恢复慢一般病程 3-4
8、个月，个别可迁延半年以上,淤胆型肝炎,急性淤胆型 HBV、HAV、HEV的发生率分别占 36.5%、2.7-4.59%、0.19-20%慢性淤胆型慢性肝炎、肝硬化发生率约 32、43HBV 80-87、HCV 6、B+C 10.8-15,纤维淤胆性肝炎Fibrosing cholestatic hepatitis,FCH,定义：原指 HBV 感染的 OLT 受者中的一种特殊的重型病毒性肝炎，具有独特的临床和肝脏病理组织学表现，后来发现可见于各种原因引起的严重免疫状态，免疫抑制诱导暴发性肝衰竭 别名：纤维溶细胞性肝炎 fibrosing cyto1ytic hepatitis、脂肪病毒或纤维病毒
9、性肝炎 Steatviral,Fibroviral病理：溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆；内质网肿胀和肝细胞退行性变，包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变特点：临床经过凶险、患者多于发病后数月甚至数周内因暴发性肝衰竭而迅速死亡,发生 FCH 的各种免疫抑制状态,慢性 HBV 感染肾,骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗后患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者终末期艾滋病患者原无 HBV 感染在移植围手术期等过程中感染 HBV、并接受免疫抑制治疗者HCV 感染者在接受肝、肾、心脏移植后或在围手术期新感染 HCV 者,FCH 的发病和病程,起病OLT 术后 1 个月-数年内均可发生多于 OLT 术
10、后 4-23 个月出现通常初始伴有明显的临床症状病程及预后多在 3-4 个月内,甚至 2-6 周内因肝功能衰竭及相关严重并发症而死亡临床治愈长期存活仅属个别报道,FCH 的临床表现,初期-出现进行性黄疸伴肝脏肿大恶心、乏力、黄疸和腹痛黄疸可突然出现并进行性加重肝脏不同程度肿大,可伴肝区隐痛或胀痛快速进展期-迅速发生肝功能衰竭凝血功能严重障碍低蛋白血症(32 g/L)不同程度的肝性脑病、肝肾综合征、继发感染多在数周至数月内死亡,FCH实验室检查,高胆红素血症：TBil 400 mol/L,DBil 水平相对较高 酶黄分离：ALT 和 AST 一般仅轻至中度升高胆管酶增高：ALP 和-GT 显著升
11、高,-GT 可高达-4300 U/LPT 显著延长：可至 50 秒以上,PTA 40%病毒标志物：HBsAg、HBV DNA、Anti-HBc、HCV RNA 不同患者的标记物水平可以相差很大,药物性肝病Drug induced liver injury,在治疗剂量药物应用过程中,由于其毒性或过敏反应所致的肝脏损害 全球总发生率 3-9%，占急性或暴发性肝衰竭的 20%药物导致肝损害的因素药物对肝脏的毒性，机体对药物的反应,不可预测性代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy),机制,药物性肝病的诊断,用药史：
12、任何一例肝病患者均必须询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物。肝病史：有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据；原发病是否有可能累及肝脏；药物过敏史或过敏性疾病史：除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药肝是十分重要的,药物过敏反应所致的肝病诊断标准,具或者可以确诊；具或者可以拟诊,在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型、了解损伤程度,服药开始后14周，出现肝功能障碍；首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加；药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性；偶然再次用药时可再
13、引起肝病。,酒精诱导胆汁淤积的机制,既往认为 肝细胞肿胀、肝内胆汁基团受压、胆小管通透性增加近来研究发现 抑制肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性及改变质膜的组成和流动性，从而影响跨膜离子梯度和电位差，导致肝细胞Na+依赖性胆盐摄取过程受损，进而破坏胆汁的正常分泌。微管聚合减少、结构改变，微管蛋白与酒精的代谢产物乙醛有很强的亲和力，两者一旦结合则使微管的组成和功能受损。酒精还可减少微管相关运动酶依赖性的胞内囊胞运动。通过抑制微管的功能可显著减少实验大鼠胆汁中脂质含量，但胆汁酸的分泌和胆汁流变化并不明显。,妊娠期黄疸,病毒性肝炎41%,妊娠肝内胆汁淤积21%,妊娠剧吐 5%,胆管梗阻(胆石症)6%
14、,其他*21%,妊娠急性脂肪肝0.01%,“黄疸 in gravitate“,*Drugs,AIH,PBC,PSC,Wilsons disease,Budd-Chiari-S.,Dubin-Johnson-S.etc.Haemmerli.Acta Med Scand 1966;179(Suppl.):444,妊娠高血压综合征(前兆)子痫6%,Help 综合征0.5%,妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）,误区,孕期皮肤瘙痒仅是皮肤病 妊娠肝内胆汁淤积症对母 儿无不良影响,诊断标准参照1992年Reyes,血清胆红素(BIL)轻中度升高。妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，并排除内科疾病及皮肤病者血清TBA升高,可
15、超过正常值的100倍(正常值为20mol/L)肝功能酶学试验显示ALT、AST轻中度升高(210倍),急性妊娠脂肪肝,肝衰竭症状出现前即有严重出血及肾功能损害黄疸深,尿胆红素阴性产后出血、DIC 发生率高脑水肿少B 超有鉴别诊断价值,IHC实验室检查的诊断价值,血清碱性磷酸酶比较特异，但对阐明病因无意义（在肝脏合成增多比因排泄受阻更常见）血清胆红素只能反映胆汁淤积的严重性而不是病因转氨酶在很大程度上依赖于原发病因，但通常仅轻度增高；如果明显增高提示肝细胞疾病；但偶尔也见于肝外胆汁淤积，尤其是胆总管结石所致的急性梗阻时，转氨酶可明显增高。,实验室检查的诊断价值,血清淀粉酶水平升高肝外梗阻。凝血酶
16、原时间延长得到改善（给维生素K处理后）诊断肝外疾病，但也不能排除肝细胞病变的可能。抗线粒体抗体原发性胆汁性肝硬化的最有力的证据。,影像检查,胆道的影像检查十分必要，但有一定的局限性。它能可靠地显示因机械梗阻而引起的胆道扩张；没有胆道扩张不一定就是肝内胆汁淤积,特别是急性病例更是如此，此外,这两种检查还可提示梗阻的原因。超声诊断胆囊结石可靠，诊断胆汁淤积时首选。CT均无创伤性,诊断胰腺病更好。,影像检查,ERCP和PTC可直接提供胆管树的放射性摄影图像，对手术前确定肝外梗阻及其部位特别有用。MRCP可直接显影胆管树,其能诊断胆道结石和其他胆管损伤,作为一个无创性检查正逐渐替代ERCP。,肝活检,
17、肝活检通常可确诊肝内胆汁淤积（但易误诊）肝活检在大多数胆汁淤积病人是安全的,但对于严重或长期肝外梗阻的病人则比较危险.因此,活检前应作超声或CT检查以排除这种危险情况。除了化脓性胆管炎外，胆汁淤积并非急症。如果超声检查显示胆道扩张不明显，很有可能是肝内病变，应考虑肝活检。,IHC的一般治疗,肝内淤胆的病人禁忌剖腹手术，主要针对原发病因治疗。激素低凝血酶原血症的病人在肌注维生素K1 510mg/d,23日后即可改善。及时补充钙及维生素D、维生素A、中链甘油三酯等。中医中药治疗（辩证：黄疸、胁痛、症积、鼓胀）,瘙痒症的治疗,消胆胺(可在肠道内结合胆盐)416mg/d,分两次使用；考来烯胺（常规）：
18、不吸收性阴离子交换树脂，降低血清胆固醇的水平。每日不超过16g。UDCA（不确定）:亲水性二羟基胆酸，替代肠肝循环中的内源性（疏水性）胆盐（竞争性抑制内源性胆盐的肠吸收），就餐时服用，开始时可有短暂加剧。13-15mg/kg/d。抗组胺制剂（不确定）肝酶诱导剂：苯巴比妥（不确定）、利福平（慎用）等阿片拮抗剂（试验阶段）：纳洛酮、纳曲酮。0.002ug/kg/min开始，根据患者反应逐渐增加到0.8ug/kg/min，然后改为口服纳曲酮1/4片（12.5mg），注意个体化。S-腺苷蛋氨酸（试验阶段）中药治疗：“风瘙痒”疏肝利胆、清热利湿、疏风止痒，大柴胡汤和消凤散加减。,激素应用的指征为TBIL
19、171mol/L,D/T50%，其方法为甲强龙120mg日一次静滴，第3天TBIL下降10%以上或第7天下降30%以上作为对激素有反应的指标，然后根据TBIL的水平改为口服强的松30-60mg，否则即时停药再寻找原因。,病毒性肝炎淤胆型的治疗,病因治疗抗病毒抗炎保肝治疗针对高胆红素血症的治疗皮质激素腺苷蛋氨酸抗氧化剂（甘草酸,多烯磷脂酰胆碱）中药制剂（川芎嗪+UDCA or 茵栀黄 or 生大黄粉）人工肝血液净化,妊娠肝内胆汁淤积治疗策略,*SDFA 批准的适应症:肝硬化前及肝硬化的肝内胆汁预计和妊娠性肝内胆汁淤积.本药可用于妊娠期和哺乳期,急性妊娠脂肪肝治疗,终止妊娠人工肝血液净化无肝素化C
20、RRT避免操作性出血补充凝血物质多烯磷脂酰胆碱为主的综合疗法UDCA、SAMe抗感染,FCH 的治疗,核苷类似物LAM,ADV,ETK;PFA?LAM-曾有 1 例肾移植后 FCH 患儿治愈更昔洛韦-曾用于 FCH 治疗 1 例延长存活的报告利巴韦林-治疗 HCV 相关 FCH 有一定效果 HBIG用于 OLT 后预防 HBV 再感染与胞浆的 HBV 结合,对细胞内的 HBV 无效,FCH 的治疗,减少免疫抑制药物包括用量和组合的调整以能有效控制移植排斥反应为最低限度肝移植 原有肝外器官移植/肝脏再移植失败率高,并发症多 一般移植肝可更快遭受攻击综合支持与人工肝支持,药物/中毒性肝炎病因及特异
21、性治疗,药物肝炎,立即停用一切相关药物对乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸(NAC)口服首剂 140 mg/kg,70 mg/kg17,q4h5%GS 液静脉点滴,最初 15 min 150 mg/kg,以后 4 h 40 mg/kg,最后 16 h 内 100 mg/kg毒蕈中毒青霉素 G 30-100 万U/kg 静脉点滴水飞蓟素 30-40 mg/kg,3-4 d 口服或静点,药物/中毒性肝炎的治疗,人工肝血液净化清除导致肝损害的病因物质清除肝功障碍体内蓄积的病理产物 血浆灌流,白蛋白透析、血浆置换,血浆滤过透内科药物治疗抗炎和保护修复肝细胞膜药物补充外源性 GSH 减轻肝毒性肝内胆汁郁积者宜采用腺苷蛋氨酸消胆胺、激素、UDCA,药物治疗酒精性肝炎,非随机对照试验,Stewart SF,Day CP.J Hepatol 2003;38:S2-13,
