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1、血脂2010老话题，新认识,温州医学院附属第一医院 心内科 张怀勤,2010血脂领域的主要探索,新的干预靶目标探索 他汀治疗获益人群探索 他汀治疗的安全性探索,老话题，新认识（一）新的干预靶目标探索,LDL-C作为靶目标的重要性毋庸置疑除LDL-C外，干预其他脂蛋白是否获益？,抗动脉粥样硬化HDL,Apo A,致动脉粥样硬化 VLDL VLDL残粒 IDL LDL,致密LDL,心血管病(冠心病,缺血性卒中),JUPITER事后分析：探索他汀治疗基础上HDL-C与CVD的关系,瑞舒伐他汀组：LDL-C降至 54mg/dl(1.4mmol/L)安慰剂组：LDL-C降至 108mg/dl(2.8mm
2、ol/L),Ridker PM,et al.Lancet 2010;376:33339,他汀治疗基础上，HDL-C水平与CVD无显著相关性,安慰剂瑞舒伐他汀20mg,治疗后HDL-C水平四分位,事件发生率/100患者年,P=0.0047(安慰剂各组间)P=0.97(瑞舒伐他汀各组间),Ridker PM,et al.Lancet 2010;376:33339,他汀治疗基础上，apoA-水平与CVD亦无显著相关性,治疗后apoA-四分位,P=0.0012(安慰剂各组间)P=0.25(瑞舒伐他汀各组间),事件发生率/100患者年,2.01.81.61.41.21.00.80.60.40.20,安慰
3、剂瑞舒伐他汀20mg,Ridker PM,et al.Lancet 2010;376:33339,HDL：众多未知，仍需探索,HDL-C与CVD：流行病学相关？他汀干预无关？HDL改变“质”还是升高“量”？新的单纯升高HDL药物前景如何？。,探索他汀治疗基础上加用非诺贝特能否更多获益,ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组,平均随访4.7年,辛伐他汀 20-40 mg+安慰剂(n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg+非诺贝特 160 mg(n=2,765),Ginsberg HN et al.Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Stu
4、dy Group.N Engl J Med.2010.Epub.,第1个月,辛伐他汀 20-40 mg,ACCORD Lipid,5,518 例2型糖尿病患者,0.92(95%CI 0.79-1.08)p=0.32,事件比例(%),主要CV事件：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中,结果：非诺贝特显著降低TG但未降低主要心血管事件风险,ACCORD Study Group.N Engl J Med.2010.Epub.,TG水平显著降低P0.001,安慰剂,8.7%,非诺贝特,-22%,结论,ACCORD Lipid,辛伐他汀联合非诺贝特虽然显著降低TG水平，但未能降低主要心血管事件风险这些结
5、果不支持在大部分2型糖尿病高危患者中使用他汀治疗时常规联合非诺贝特降低TG,2010年对新的动脉粥样硬化干预靶点的成功探索,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,J.David Spence,神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任,1997-1-12007-12-30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4,378,研究方法,入选患者,控制危险因素达标,强化治疗稳定/逆转斑块,1997年,2003年,2007年,干预方法,所有患者每年测量颈动脉斑块
6、总面积(TPA),J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,不管LDL-C是否达标，直接增加至最大可耐受剂量：立普妥80mg，瑞舒伐他汀40mg如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,强化治疗方案,他汀,针对斑块依然进展的患者进行强化：,有血管性疾病的患者使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗,降压,有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治疗，不根据斑块情况调整用量,抗血小板,J.David Spence,et al.Stro
7、ke.2010;41:00-00.,以治疗危险因素达标为目的，斑块进展患者在增加,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1997-1998,1998-1999,1999-2000,2000-2001,斑块进展患者（%）,斑块稳定患者（%）,斑块逆转患者（%）,61.7%,随访年,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,以治疗斑块为目的，强化治疗后斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加,随访年,28.4%,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,J.David Spence
8、探索新干预靶点的启示,如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的“门槛”，那么众多患者将失去实现斑块逆转的机会,转变治疗观念,对其他干预靶点和治疗药物的探索,甲状腺激素类似物：EprotiromeApoB 合成抑制剂：MipomersenLp-PLA2 抑制剂：DarapladibPPAR 激动剂,均处于探索阶段，临床应用尚需时日进一步验证,HDL、TG等其他血脂指标作为干预目标：尚需探索LDL-C虽然是目前血脂干预的重要靶目标，但如果以动脉粥样硬化作为干预目标，进行强化他汀治疗可更好控制动脉粥样硬化进展回顾实践，心血管事件硬终点研究是临床用药的“试金石”,对干预靶目标探索的新认识,老话题，新认识（二）
9、他汀治疗获益人群探索,他汀的新适用范围在探索中不断扩展,冠心病,ACS,高血压,糖尿病,卒中,一级预防*,4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNT,MIRACLPROVE ITREVERSAL,ASCOT,SPARCL,CARDS,JUPITER,*LDL-C不高，CRP升高,PCI围术期,ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES INAPLES II,2010 DUAAL研究为冠心病患者他汀治疗提供了新证据,稳定型心绞痛患者(n=311),European Heart Journal Advance Access publishe
10、d May 21,2010,48hAECG监测的TMI,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作,治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血(TMI)发作次数,平均每周心绞痛发作次数,0,2,3,4,5,6,1,4.6,1.6,1.2,*,*,基线,18周,26周,*P0.001，与基线相比,阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数,European Heart Journal Advance Access published May 2
11、1,2010,有症状和无症状TMI均得到改善,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,新证据为冠心病的他汀管理开启了新篇章,他汀获益探索从形态学向功能学获益深入TMI用于评定冠心病的活动性和治疗反应他汀改善心肌缺血作用，其机制可能与抗炎症和改善内皮功能有关他汀改善微循环与心肌保护的探索,研究人群：PCI、CABG和非心脏手术(N=4,805,21项研究)随机方案：术前他汀治疗 vs.对照组(对照包括安慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗)主要终点：术后非致死性心梗(定义为PCI术后CK-MB2-3 ULN或术后Q波MI)
12、,2010荟萃分析：评估血管侵入性手术前他汀治疗的临床价值,Winchester DE,Wen X,Xie L,Bavry AA.JACC in press,无论何种血管侵入性手术术前他汀治疗均显著降低术后非致死MI风险,Winchester DE,Wen X,Xie L,Bavry AA.JACC in press,PCI,41%,P0.0001,CABG,35%,P=0.40,非心脏手术,所有手术,53%,P=0.004,53%,P0.0001,术前他汀治疗,降低PCI术后MI：NNT 17,降低CABG后房颤：NNT 6,降低非心脏手术后MI：NNT 24,结论及临床意义,Winches
13、ter DE,Wen X,Xie L,Bavry AA.JACC in press,鉴于他汀抗动脉粥样硬化的卓越疗效，目前他汀在年轻人群中的应用也备受关注,针对那些存在危险因素，远期冠心病风险高的年轻人群，也许从30岁开始就应该考虑使用他汀,多早开始他汀治疗？我们讨论的底限或许是：所有远期CHD风险35%的都应考虑从30岁开始治疗,JACC Vol.56,No.8,August 17,2010:63740JACC Vol.56,No.8,August 17,2010:6279,冠心病,ACS,高血压,糖尿病,卒中,一级预防*,4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNT,MI
14、RACLPROVE ITREVERSAL,ASCOT,SPARCL,CARDS,JUPITER,PCI围术期,ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES INAPLES II,对他汀获益人群探索的新认识,所有PCI包括非心脏血管介入术前,他汀获益人群不断扩大，临床中应充分使用他汀,年轻人群？,他汀用于CHD人群功能学改善,*LDL-C不高，CRP升高,老话题，新认识（三）他汀治疗的安全性探索,肝脏安全性探索：GREACE肝功能亚组分析,入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高3 ULN)随机接受阿托伐
15、他汀10-80mg(平均24mg/日)或常规治疗评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,结果：阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶,与基线相比，三组P0.0001,阿托伐他汀治疗组(n=227),他汀未治疗(n=210),
16、月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,针对GREACE肝功能亚组，Lancet 同期述评：处方他汀无需监测肝功能,大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持,他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病。与他汀治疗相关的急性肝衰发生率低于普通人群,Published Online November 24,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3,临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗的患者因肝酶升高而丧失了他汀治疗机会，这意味着心血管事件风险增加,2010大规模荟萃分析 eGFR和蛋白尿与全
17、因死亡及心血管死亡密切相关,入选14项白蛋白/肌酐(ACR)测量研究(n=105,872)；7项eGFR测量研究(n=1,128,310),Lancet 2010;375:207381,eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关,全球大规模心肾保护研究评估降胆固醇对肾功能不全患者的心血管事件影响,入选患者：慢性肾功能不全病人(n=9,438)，其中非透析病人6,247例,Slides from Heart J 2010;160:785-794.e10,降胆固醇治疗显著降低慢性肾功能不全患者的主要动脉粥样硬化事件,主要动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡、MI、非出血性卒中、所有血管重建,安慰剂,依
18、折麦布/辛伐他汀,事件发生率（%）,随访时间（年）,Slides from Heart J 2010;160:785-794.e10,透析和非透析患者获益程度相似,与肾功能状态相关的动脉粥样硬化事件风险,依折麦布/辛伐他汀(n=4650),安慰剂(n=4620),非透析者(n=6247)透析者(n=3023),主要动脉粥样硬化事件,RR&95%CI,透析与非透析者获益无异质性P=0.25,依折麦布更好 安慰剂更好,16.5%,P=0.0022,他汀疗效与慢性肾功能不全严重程度无关,Slides from Heart J 2010;160:785-794.e10,慢性肾病相对危险降低=32%(绝
19、对危险降低=4.1%)HR=0.68(95%CI 0.55,0.84)P=0.0003,阿托伐他汀 10 mg(n=1505),阿托伐他汀 80 mg(n=1602),从TNT-CKD亚组看：CHD合并CKD患者强化他汀治疗获益更多,阿托伐他汀 10 mg(n=3324),阿托伐他汀 80 mg(n=3225),eGFR正常相对危险降低=15%(绝对危险降低=1.4%)HR=0.85(95%CI 0.72,1.00)P=0.049,From David Waters Slides,32%,P=0.0003,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血
20、脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/,2010 PLANET：旨在证实瑞舒伐他汀的肾脏保护作用不逊于或优于立普妥的假设,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,对尿蛋白排泄的影响：阿托伐他汀40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化,仅治疗1年左右的差异,2010
21、年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/,eGFR改变(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,对肾功能的影响：阿托伐他汀不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降,仅治疗1年左右的差异,Dick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr
22、.deZeeuw 建议“如果考虑给这类患者使用他汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗”,http:/,PLANET I,II 结果提示：他汀肾脏保护存在“异质性”,他汀可安全用于轻中度肝损伤患者，有助于改善这些患者的肝功能事实上，处方他汀不应再监测肝功能！,对他汀治疗安全性探索的新认识,肝脏安全性,积极降胆固醇治疗可使慢性肾病患者显著获益。不同肾功能状态的患者均应积极降胆固醇治疗。他汀类药物的肾脏安全性存在异质性，临床应合理选择,肾脏安全性,血脂2010：老话题，新认识 总 结,LDL-C虽然是血脂干预的重要靶目标，但以动粥斑块作为干预靶目标进行强化他汀治疗可更好控制动脉粥样硬化进展应转变观念，从干预危险因素转而干预斑块作为靶目标,新干预靶目标探索,他汀获益人群不断扩大，临床中应充分使用他汀,他汀获益人群探索,他汀肝脏安全性良好，处方他汀或许无需监测肝功能他汀肾脏安全性存在异质性，临床应合理选择,他汀安全性探索,谢 谢,
