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1、呼吸内科肿瘤化疗相关肝损伤,肿瘤化疗相关肝损伤,通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常,化疗药物相关性肝损伤临床表现,一般表现为血清转氨酶和胆红素的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸(胆红素)等表现，可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性VOD(肝静脉阻塞综合征)化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死高剂量化疗时可能出现此并发症典型的临床
2、表现为肝酶和胆红素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病AASLD肝脏血管疾病诊疗指南 病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤维化，同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。尽管预防性用药被广泛采用，但是至今尚无随机对照临床试验证明这些措施能够降低发生SOS的风险或改善其预后，因此目前无法给出明确推荐意见。,药物性肝损伤的病理,肝细胞变性、坏死 肝内胆汁淤积 纤维化 肝血管病变,化疗相关肝损伤的诊断,应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害
3、的病理改变需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别,常见不良反应事件评价标准(CTCAE),1级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;个人日常生活活动受限*。4级:危及生命;需要紧急治疗。5级:与 AE 相关的死亡。,化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE),医学检查,N:正常值上限,1级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活
4、活动受限*。3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;个人日常生活活动受限*。4级:危及生命;需要紧急治疗。5级:与 AE 相关的死亡。,紫杉醇,肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生III-IV级骨髓抑制的危险性。对3小时输注和24小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。,不良反应,常见天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，肝功能异常不常见血胆红素升高不明肝脏坏死2，肝性脑病2相互作用泰素与细胞色素P450同功酶CYP2C8和CYP3A4的
5、已知底物、诱导剂（如，利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）或抑制剂（如，红霉素、氟西汀、吉非罗齐）合用时，紫杉醇的药代动力学也会发生改变，应当慎重。当与其他经P450酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。包括CYP3A4的抑制剂和诱导剂。,长春瑞滨,肝功能不全时应减少用药剂量。主要在肝脏代谢和清除长春新碱和长春瑞滨治疗后,均有发现肝功能异常，且据报道接受长春 新碱和放射治疗的患者有发生严重的肝毒性事件。,伊立替康(开普拓),肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10的患者出现NCI 3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项
6、研究中有8.5患者发生肝脏事件，例如腹水和NCI 3/4级的黄疸，而在另一项研究中有8.7%的患者发生。禁忌 胆红素超过正常值上限3倍；慎用 肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加。主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38。后者代谢为葡萄糖苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。,多西他赛(泰索帝),警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反应、体液潴留1 在肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再接受多西他赛单药100mg/m2治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。2 胆红素正常值上限、血清转氨酶（A
7、LT和、或AST）1.5xULN，同时伴有碱性磷酸酶2.5xULN，应该避免使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异常的患者发生4级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶1.5xULN的患者4级的中性粒细胞减少发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，在每个周期开始给予多西他赛前，应进行胆红素、AST或ALT以及碱性磷酸酶检查。,多西他赛75mg/m2 联合顺铂：常见不良反应：G3/4血胆红素升高(2.1%)G3/4 ALT升高(1.3%)不常见不良反应：G3/4AST升高(0.5%)G3/4 碱性磷酸酶升高(0
8、.3%)禁忌：肝功能有严重损害的病人；药物相互作用：体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。,培美曲塞,抗叶酸制剂，主要以原型从尿路排泄，不经肝脏代谢。除粘膜炎之外的任何3度或4度非血液学毒性(不包括3度转氨酶升高)原剂量的75%，顺铂原剂量的75%。如果经历2次剂量调整后，再次出现3度或4度非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗。单药治疗非小细胞肺癌：常见(1%-5%)：AST,ALT升高;罕见(1%)GGT升高。联合顺铂：常见(1%-5%)：AST,ALT和GGT升高。,顺铂,主要经肾脏排泄偶见肝功
9、能障碍、血清转氨酶增加，停药后可恢复。偶尔顺铂与胆汁淤积或脂肪变性有关。轻度转氨酶水平的提高在高剂量时更频繁地发生。卡铂 肾脏排出，小部分由胆汁和粪中排出。肝功能正常的病人，用卡铂治疗后，出现轻至中度的肝功能异常，但多数病例会在治疗期间自动恢复正常。卡铂是顺铂衍生物。一例卡铂诱导的肝衰竭记录在一个18岁的病人给予大剂量卡铂作为白血病治疗的一部分。另一例尸检记录肝窦阻塞综合症发生在病人接受大剂量卡铂和依托泊苷以及多个其他药物,但卡铂的作用不能完全排除在外。,奥沙利铂,对转氨酶影响不大，但会引起肝脏病理改变 极少见（1/10000）：肝窦阻塞综合征，又称为肝静脉阻塞性疾病，或与此种肝脏异常相关的病
10、理表现，包括紫癜性肝病、肝结节状再生性增生和窦周纤维化在内的组织学异常。临床表现可能包括门静脉高压症和/或转氨酶升高。奥沙利铂治疗后出现肝窦扩张和中央区淤血的原因目前未知，但有可能与肝窦内皮细胞损伤有关。,吉西他滨,吉西他滨引起临床症状明显的肝损伤的患者几乎都患有慢性肝疾病、大面积肝转移瘤或局部侵犯。肝功能不全：给已经出现肝转移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他滨，可能会导致潜在肝功能不全恶化。不良反应：肝功能指标升高，包括谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶。胆红素水平的变化鲜有报告。肝功能异常十分常见，但往往为轻度、一过性的，仅
11、有极少数需要终止化疗。尽管如此，肝功能受损的病人使用吉西他滨应特别谨慎。吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其他组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。,贝伐珠单抗,对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。不良反应未提及肝损和肝功指标相关内容。代谢与消除与内源性IgG相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏消除。西妥昔单抗,吉非替尼,吉非替尼是一种选择性酪氨酸激酶受体抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。吉非替尼治疗可导致血清转氨酶含量暂时性升高，极少情况下导致明显的临床肝损伤。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中
12、至重度肝功能损害。已观察到无症状性肝转氨酶升高（见不良反应），罕有表现为肝炎。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。,厄洛替尼(特罗凯),厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者(Child-Pugh分级7-9)的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似，厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。总胆红素3ULN的患者应慎用厄洛替尼
13、。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素3ULN和/或转氨酶5ULN，则应中断或停止使用厄洛替尼。,在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常（包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和胆红素升高）。厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生2级(2.5-5.0 xULN)ALT升高的患者分别占2%和1%，3级(5.0-20.0 xULN)ALT升高的患者分别占
14、1%和0%。厄洛替尼治疗组出现2级(1.5-3.0 xULN)和3级(3.0-10.0 xULN)胆红素升高的患者分别占4%和1%，与之相比，这两事件在安慰剂组均1%。若肝功能出现严重变化，则应中断或停止厄洛替尼给药。,化疗肝毒性的组织学表现,化疗相关性肝损害的预防化疗前,化疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素 1.5 正常值上限（N）AKP(ALP)、AST 和ALT 2.5N（无肝转移）,但若有肝转移，AKP、AST 和/或 ALT 5N,化疗相关性肝损害的预防化疗期及以后,化疗期间密切监测肝功能注意合并
15、用药对肝脏的影响化疗的合并用药药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP450 3A4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒药物治疗对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物出现肝损害应给予积极保肝治疗 化疗后随访监测,化疗相关肝损伤后的化疗策略,抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见 临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有
16、些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药,化疗肝损后保肝药的选择和使用,根据化疗药对肝脏的损伤选择合适的保肝药物,医院常用肝胆辅助中成药,清肝解毒剂澳泰乐颗粒肝苏颗粒双虎清肝颗粒肝力保胶囊清肝胆湿热剂茵栀黄注射剂垂盆草颗粒当飞利肝宁胶囊虎驹乙肝胶囊复方茵陈颗粒清利肝胆剂胆舒胶囊活血消癥剂复方鳖甲软肝片其他类复方牛胎肝提取物片,
17、血清中短暂、轻至中度氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高，是否需要使用保肝药物？疗程？Child-Pugh评分标准,参考资料,Clinical Manifestations and Treatment of Drug-induced Hepatotoxicity,Clin Liver Dis 17(2013)565573 Chemotherapy-Induced Hepatotoxicity Clin Liver Dis 17(2013)671686 常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 AASLD肝脏血管疾病诊疗指南NCCN 非小细胞肺癌、小细胞肺癌诊疗指南 药品说明书,
