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1、脓毒症的诊断和治疗进展,马 壮沈阳军区总医院呼吸与重症医学科,脓毒症 跨世纪的对人类健康和经济发展的重大挑战,全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。,脓毒症与其它严重病症的比较,National Center for Health Statistics,2001.American Cancer Society,2001.*America
2、n Heart Association.2000.Angus DC et al.Crit Care Med.2001.,AIDS*,Colon,Breast,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,脓毒症的病死率,AIDS*,SevereSepsis,AMI,Breast Cancer,18,38,73,220,300,221000,219000,Cancer,41200,13426,脓毒症的流行病学,脓毒症的发病率秋季最低（41.7/10万人口），冬季最高（48.6/10万人口），增加16.5%(p 0.05)重度脓毒症的发病率从秋季的13.0/10万
3、人口，升至冬季的15.3/10万人口，增加17.7%。脓毒症发病率变化最大在呼吸系统疾病患者，秋季到冬季的增幅达40%(p 0.05)。在病死率方面，冬季脓毒症患者的病死率比夏季患者高13(p 0.05)。,Danai PA,et al.Crit Care Med 2007;35:410415,脓毒症的流行病学,Vincent JL,et al.Crit Care Med 2006;34:344353,脓毒症的流行病学,Vincent JL,et al.Crit Care Med 2006;34:344353,全身炎症反应综合征（SIRS）,符合2个或2个以上条件：1）T 38C or 90
4、beats/min 3）RR20 breaths/min or PaCO212000/L or 10%immature forms,SIRS临床发病过程,局 部 促炎介质,原始病因感染因子非感染因子,局 部 抗炎介质,Sepsis=Infection+SIRS,脓毒症（Sepsis）感染+全身炎症反应综合征 严重脓毒症(Severe Sepsis)脓毒症+急性器官功能不全 脓毒性休克（Septic shock）脓毒症+液体复苏难以纠正的低血压 多器官功能障碍综合征（MODS）（Multiple Organ Dysfunction Syndrome),脓毒症恶化中的交叉对话,炎症失衡,免疫失衡,
5、凝血失衡,Sepsis恶化,休克的新概念,休克是全身有效循环血量明显下降，引起组织器官灌注量急剧减少，导致组织细胞缺氧和器官功能障碍的临床病理生理过程。低血压并非诊断所必须。反应组织灌注和氧合的指标，如血乳酸、混合静脉血氧饱和度（和/或中心静脉血氧饱和度）、碱剩余等是判断和监测休克的重要指标。感染性休克患者血乳酸水平大于4mmol/L，病死率可达80%。,Antonelli M,et al.Intensive Care Med 2007,33:575-590.Bemardin G,et al.Intensive Care Med 1996,22:17-25.,脓毒症的治疗进展,积极治疗原发病，
6、祛除诱因,纠正缺氧 纠正休克或低血压 及时有效地控制感染 保持引流通畅 降阶梯应用抗生素 维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定 控制原发病,营养支持,补充高热量增加支链氨基酸，减少芳香氨基酸 补充血浆及白蛋白 减少内源性氨基酸生成 消除肠内蛋白质或积存血液 促进氨的代谢,血液净化 毒素吸附、血浆置换等 内毒素单克隆抗体,清除和拮抗内毒素,早期目标治疗小剂量皮质激素替代治疗保护性肺通气策略严格血糖控制原则抗凝治疗早期恰当抗生素治疗,内 容,重度脓毒症/脓毒症休克的早期目标治疗,入选标准:具备2/4 SIRS标准+30分钟输注晶体液 20-30 mL/kg 后收缩压 4 mmol/L。SIRS:异常的
7、体温、心率、呼吸频率或PaCO2 32 mm Hg、WBC。所有患者均放置动脉和中心静脉导管。第一个6小时连续监测，以后每12小时评估一次，共72小时。标准治疗:由医生慎重考虑，按规程给予血液动力学支持。早期目标治疗:由中心静脉置管连续监测静脉氧饱和度，同时每30分钟给予500 mL晶体液直至中心静脉压达标。必要时给予缩血管药使平均动脉压达标；如果超标可给予血管舒张药。如果中心静脉氧饱和度不能达标，给予输注红细胞。如果CVP、MAP、和红细胞压积达标，但静脉氧饱和度不够，可加用多巴酚丁胺。,Rivers E,et al.N Engl J Med 2001,345:1368-1377.,重度脓毒
8、症/脓毒症休克的早期目标治疗,在第一个 6 小时中，早期目标治疗组中心静脉氧饱和度按时达标率为 94.9%（标准治疗组 60.2%，p 0.001）CVP、MAP、和尿量按时达标率为99.2%（标准治疗组 86.1%，p 0.001）输注更多的液体(4.9L vs 4.5 L)，输红细胞悬液的患者多(64 vs 18.5%)，血管活性药支持患者多(13.7 vs 0.8%)，p 0.001。,Rivers E,et al.N Engl J Med 2001,345:1368-1377.,重度脓毒症/脓毒症休克的早期目标治疗,与常规治疗相比,入ICU前在急诊科的最初6小时目标治疗可显著降低重度脓
9、毒症和脓毒症休克患者的住院病死率住院病死率从46.5降至30.5%（p=0.009）心血管性虚脱所致的猝死从 25/119降至12/117(p=0.02)7-72小时，早期目标治疗组 较高的平均中心静脉氧饱和度(70.4%vs 65.3%，p 0.02)较低的平均乳酸水平(3.0 vs 3.9 mmol/L，p 0.02)较低的平均碱缺失(2 vs 5.1，p 0.02)较高的平均 pH(7.40 vs 7.36，p 0.02)较低的平均 APACHE II 评分（13 vs 15.9，p0.001），即较少的器官衰竭,Rivers E,et al.N Engl J Med 2001,345:
10、1368-1377.,目前重度脓毒症/脓毒症休克的早期目标治疗的观点,研究显示，与常规治疗相比，早期目标治疗使重度脓毒症/脓毒症休克患者达到理想的心脏前、后负荷和心肌收缩性，从而改善存活率。研究结果支持“在早期的黄金时间干预恢复氧供应和氧需求之间的平衡，可缓解严重疾病向不可逆状态和突发性的心血管虚脱发展”理论。治疗结果需要频繁的评估和客观检查的监测，并且严格依照方案进行。在将来进一步的研究显示其他结果之前，尽可能遵循这项治疗方案是适宜的。Rivers 等研究中用于容量复苏的胶体和晶体液的用量被其他文献支持，并且研究文献显示使用晶体液与5白蛋白或人工合成胶体液的临床结局无显著差异。应认识到非限制
11、性的输血策略可能导致危重疾病的发病率和病死率、以及输血相关肺损伤增加，在处理危重患者时应注意及时重新评估目前的输血策略。,The SAFE Study investigators.N Engl J Med 2004,350:2247-2256.Annane D,et al.Lancet 2005,365:63-78.Raghavan M,et al.CHEST 2005;127:295-307.,早期目标治疗从研究到临床实践,Trzeciak S,et al.CHEST 2006,129:225232.,早期目标治疗从研究到临床实践,Trzeciak S,et al.CHEST 2006,12
12、9:225232.,JAMAThe Journal of the American Medical AssociationVolume 288 August 21,2002 Number 7,脓毒症休克患者糖皮质激素替代疗法,与安慰剂相比，低剂量氢化考的松氟氢考的松治疗肾上腺功能相对不足和难治性脓毒症休克患者7天。替代治疗=静脉注射氢化考的松 50 mg/6 h+每日一次氟氢考的松50 g 肾上腺功能相对不足=对250 g 促肾上腺皮质激素静注无反应（30分钟和60分钟与基线水平相比，皮质醇上升 9 g/dL 或 248 mmol/L)难治性休克=儿茶酚胺依赖性休克,Annane D,et a
13、l.JAMA 2002,288:862-871.,脓毒症休克患者糖皮质激素替代疗法,与安慰剂组相比，激素替代治疗显著降低对促肾上腺皮质激素无反应患者28 天病死率（从63 到 53%，p=0.04)Kaplan-Meier 分析显示28天研究期间对存活率的益处(p=0.02)ICU 病死率（从70到 58%，p=0.02)住院病死率（从72到 61%，p=0.04)缩血管药物治疗时间（从中位数10天到7天，p=0.001)与激素、缩血管药、或有创操作相关的不良事件发生率无显著差异与安慰剂组相比，激素替代治疗对促肾上腺皮质激素有反应患者，未取得不同的临床结果。,Annane D,et al.JA
14、MA 2002,288:862-871.,脓毒症休克患者糖皮质激素替代疗法,研究显示糖皮质激素替代疗法可以改善伴有相对肾上腺功能不足的儿茶酚胺依赖脓毒症休克患者的存活率，并且可以加快停用缩血管药物的速度，而不引起伤害。二项RCT文献荟萃分析进一步确认了这些结果，并支持使用静脉注射氢化考的松200-300 mg/d，至少5天；可加用 50 g/d的氟氢考的松肠道给药。在治疗前，应在所有高危患者中进行短期促肾上腺皮质激素试验。该疗法仅用于无反应患者。对于缩血管药物依赖患者，要72小时以后才见疗效。皮质类固醇替代疗法应局限于这类患者，直至 RCT研究显示其他结果。,Annane D,et al.BM
15、J 2004,329:480-484.Minneci P,et al.Ann Intern Med 2004,141:47-56.,欧洲CORTICUS研究,Sprung CL,et al.N Engl J Med 2008;358:111-124.,欧洲CORTICUS研究,Sprung CL,et al.N Engl J Med 2008;358:111-124.,欧洲CORTICUS研究,Sprung CL,et al.N Engl J Med 2008;358:111-124.,欧洲CORTICUS研究,Sprung CL,et al.N Engl J Med 2008;358:111
16、-124.,对于成人脓毒症休克患者，建议静脉氢化考的松仅用于血压对液体复苏和血管加压药不敏感的患者（2C）。对于须接受激素治疗的成人脓毒症患者，不建议行ACTH兴奋试验（2B）。如果可获得氢化考的松，不建议选用地塞米松（2B）。如果不能获得氢化考的松，且替代的激素制剂无显著盐皮质激素活性，建议增加每日口服氟可的松50g（2C）。当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）。针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒症休克患者每日糖皮质激素用量不大于氢化考的松300mg当量（1A）。对于无休克的脓毒症患者，不推荐应用激素，但其他临床状况需要使用糖皮质激素治疗，维持剂量和应激剂量没有
17、禁忌证（1D）。,2008年SSC指南,脓毒症休克患者糖皮质激素替代疗法的观点,小潮气量的肺保护性通气策略,与中等高潮气量相比，小潮气量通气可显著降低ALI和ARDS患者的病死率，增加不使用呼吸机的天数中等高潮气量=12 mL/kg 预计体重(PBW)、维持吸气末平台压45-50 cm H2O小潮气量=4-6 mL/kg PBW、维持吸气末平台压25-30 cm H2OPBW of men=50+0.91(身高cm 152.4)PBW of women=45.5+0.91(身高cm 152.4)与中等高潮气量相比，小潮气量通气可显著降低180天的住院病死率从39.8至31%(p=.007)28
18、天内不使用呼吸机的天数从12天至 10天(p=.007)平均潮气量为11.8 mL/kg Vs 6.2 mL/kg平均平台压为33cm H2O Vs 25cm H2O,ARDS Network.N Engl J Med 2000,342:1301-1309.,小潮气量的肺保护性通气策略,本研究的局限性:对照组的潮气量高于目前实际医疗中的常规潮气量未明确是否潮气量或平台压是预防呼吸机致肺损伤的恰当靶点没有回答是否潮气量小于12 mL/kg PBW，但大于6 ml/kg PBW(比如 8-9 mL/kg PBW)，与 6 mL/kg PBW有相同的效果_ARDS Network.N Engl J
19、Med 2000,342:1301-1309.,小潮气量的肺保护性通气策略,332例起始无急性肺损伤患者的回顾性研究 中等高潮气量机械通气,Gajic O,et al.Crit Care Med 2004,32:1817-1824.,24%患者机械通气5天内出现急性肺损伤 6 mL/kg PBW以上潮气量，出现急性肺损伤 的危险比为每毫升1.3,Moloney ED and Griffiths MJD.B J A 2004,92:261-270.,肺复张步骤示意图,Haitsma JJ,and Lachmann B.MINERVA ANESTESIOL 2006，72:117-132,肺复张策
20、略和高PEEP对ALI/ARDS预后的影响,Meade MO,et al.JAMA.2008;299(6):637-645,Moloney ED and Griffiths MJD.B J A 2004,92:261-270.,Atul Malhotra.N Engl J Med 2007;357:1113-1120.,机械通气参数设定的个体化,有学者认为ARDS net 推荐表实际上相当于允许性肺不张的方法，增加ALI。对于ALI/ARDS患者驱动压（PSV-PEEP）不要超过15cmH2O，最好小于10cmH2O。如果PaCO2升高，增加呼吸频率。,Burkhard Lachmann,CS
21、CCM 2008,单中心、前瞻、随机、对照研究 2000年2月2日2001年1月18日入ICU患者 仅5例进入其他研究患者和9例濒死患者未入选 共入选1548例（研究组785例，对照组783例）,严格的血糖控制原则,与常规治疗相比，加强静脉注射胰岛素治疗，维持血糖在80-110 mg/dL(4-6 mmol/L)之间，可以显著减少危重症患者的发病率和死亡率。即使患者以前没有糖尿病。常规疗法 只有当血糖 215 mg/dL(10.7 mmol/L)时，才开始给予静脉注射胰岛素，并且维持在180-200 mg/dL(9-10 mmol/L)之间。,van den Berghe G,et al.N
22、Engl J Med 2001,345:1359-1367.,严格的血糖控制原则,与常规治疗相比，严格控制血糖可明显降低ICU总体病死率从 8.0至 4.6%(p 0.04)住ICU大于5天患者的病死率从20.2降至10.6%(p=0.005)伴有多器官衰竭的脓毒症患者ICU死亡例数从 33例降至 8例住院病死率从10.9至7.2%(p=0.01)血流感染下降46%，需要透析或血滤的急性肾衰下降41%，输红细胞中位数下降50%，严重疾病的多发性脑病下降44%。,van den Berghe G,et al.N Engl J Med 2001,345:1359-1367.,内科ICU的严格血糖控
23、制治疗,Van den Berghe G,et al.N Engl J Med 2006,354:449-461.,加强胰岛素治疗和危重症患者病死率,Treggiari1 MM,et al.Critical Care 2008,12:R29,加强胰岛素治疗和危重症患者病死率,Treggiari1 MM,et al.Critical Care 2008,12:R29,加强胰岛素治疗和危重症患者病死率,Treggiari1 MM,et al.Critical Care 2008,12:R29,重组人活化蛋白C在重度脓毒症中的应用,对于重度脓毒症患者，经临床评估为高死亡危险（APACHE II评分2
24、5或有多器官功能衰竭）的成年患者，如果没有禁忌证，建议rhAPC治疗（2B，30天内手术患者为2C）。对于严重脓毒症、低死亡危险（APACHE II评分20或单个器官衰竭）的成年患者，推荐不给予rhAPC治疗（1A）。,2008年SSC指南,早期恰当抗生素治疗,Garnacho-Montero et al.Critical Care 2006,10:R111-R122.,重度脓毒症的抗生素治疗原则,推荐在确定脓毒症休克（1B）或严重脓毒症尚未出现脓毒症休克（1D）时，在1小时内尽早静脉使用抗生素治疗。推荐初始经验治疗覆盖所有可疑病原体，并且感染病灶中的药物浓度足够高（1B）。对已知或怀疑假单胞
25、菌属感染或中性粒细胞减少症患者，建议联合治疗（2D）。,2008年SSC指南,重度脓毒症患者治疗成功相关因素,Cardoso T,et al.Critical Care 2010,14:R83,脓毒症休克患者治疗成功相关因素,Cardoso T,et al.Critical Care 2010,14:R83,重度脓毒症和脓毒症休克的集束化治疗,Levy MM,et al.Intensive Care Med(2010)36:222231,病例,牟某，男性66岁，住院号：421609主诉：咳嗽、咳痰、发热伴左胸痛3天。既往史：2003年脑出血、慢性支气管炎30年。体征：T 38，呼吸26次/分，
26、心率98次/分，血压100/70mmHg-80/40mmHg，双肺可闻及干湿罗音。血气分析：pH 7.36,PCO2 30mmHg,PO2 53mmHg,HCO3-16.9mmol/L,Lac 8.2mmol/L。血WBC 2.4109/L,GR 90.6%,PLT 80109/L。血BUN 14.55mmol/L,Cr 207.8mol/L。D-二聚体6.64g/L,抗凝血酶III 49%。,处置,气管插管，呼吸机辅助呼吸。深静脉置管。液体复苏：24小时5896ml，尿量1580ml，其中第一个6小时入量4320ml。美罗培南0.5，静滴，1/8小时。甲基强的松龙40-80mg，1/日。低分子肝素抗凝治疗。CRRT血必净50-100ml，2/日。严格控制血糖，保护胃粘膜，对症治疗。,谢谢,
