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1、血脂相关性心血管剩留风险控制(2012中国专家共识)南昌大学第一附属医院心内科 郭治彬 教授,近10 多年来，在大量大样本临床研究提供的证据基础上，血脂异常特别是高TC血症的防治得到了显著的加强和提高。LDL-C在AS 进展中的作用已得到充分认识，在AS和冠心病的防治中，其一直占据着主导地位。由此，心血管疾病的发病风险得到了大幅降低。但在他汀治疗有效降低LDL-C 后，仍有大量心血管疾病病人发生各类缺血性心血管事件。其背后的原因到底为何？,一、背 景,在对其背后的原因探求的过程中发现，在这些发生心血管事件的人群中的共同特征：LDL-C 和TG升高、HDL-C降低或sLDL升高，称为“致AS性血
2、脂异常”，伴发疾病多为2 型糖尿病、肥胖、代谢综合征等。基于此发现，国际医学界提出了“心血管剩留风险”的概念,指出致AS性血脂异常是导致心血管剩留风险的主要原因。,研究发现，仅关注LDL-C 降低并不能解决与低HDL-C 和高TG 相关的心血管剩留风险，对心血管剩留风险进行干预和管理有望进一步降低心血管事件。为提高国内广大临床医生对“心血管剩留风险”的重视，以及推动临床实践中对其的规范化管理，中华医学会心血管病分会循证医学评论专家组,于2012年5月制定并颁布“血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识”文件，执笔专家瑞金医院陆国平教授,二、概 念,（1）、大血管事件风险：指心肌梗死、脑卒中及心
3、血管死亡风险。（2）、微血管事件风险：指糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变等风险。（3）、广义心血管事件剩留风险：指目前循证为指导的治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、血脂异常、高血压、高血糖和肥胖，以及新的危险因素），仍然发生的大血管、微血管事件风险。（4）、狭义心血管事件剩留风险：指目前循证为指导的治疗后，仍然发生的与血脂异常有关的大血管、微血管事件风险。,三、“血脂相关性剩留风险”存在的证据 高TC血症是AS最重要的危险因素之一，近年来，一系列大型临床试验证实，他汀类药物通过降低LDL-C，以及抗炎、保护内皮等作用，显著降低了心血管事件发生率，在心血管疾病的一级和二级预防中
4、起到了非常重要的作用。然而，临床试验的结果同样显示，在使用他汀类药物的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。,1、胆固醇治疗试验（Cholesterol Treatment Trial，CTT）汇萃分析显示：（包括25个他汀研究，155,613名患者。此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照）（1）LDL-C每降低1mmol/L，冠脉事件可减少23(相对发生率)，但仍有77(相对发生率)的冠脉事件剩留风险。（2）不论治疗组或对照组，糖尿病患者主要血管事件发生率均显著高于非糖尿病患者，且糖尿病患者的高心血管剩留风险更为突出。（3）他汀对控制2型糖尿病患者微血管事
5、件的作用有限。,2、治疗新靶点研究（Treating to New Targets，TNT）显示：与LDL-C降至101mg/dl组比较,阿托伐他汀80mg/d治疗，LDL-C降至77mg/dl组，其冠脉事件进一步降低22（相对发生率），但仍有78（相对发生率）的冠脉事件剩留风险。就绝对发生率而言，冠脉事件由10.9降至8.7，但仍剩留8.7的冠脉事件发生风险。这表明即使强化他汀治疗，冠脉事件剩留风险仍较高。,3、Steno-2研究 对2型糖尿病患者进行全面强化干预，包括口服降糖药物、抗高血压药物、降脂药物及饮食和生活方式改变，平均随访13.3年，与常规治疗组比较：（1）其心血管事件降低53（
6、相对百分率），但仍有47（相对百分率）的心血管事件剩留风险，且25发生肾病，55周围神经病变进展，51视网膜病变进展；（2）强化治疗策略未能防止患者微血管病变发生或进展，2型糖尿病患者微血管风险同样是巨大挑战,四、“血脂相关性剩留风险”与“致AS性血脂异常”血脂异常的心血管危险除了与LDL-C相关之外，还与高TG水平，以及低HDL-C相关。这种特征的血脂异常被称为“致AS性血脂异常”，是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险中的重要因素。,1、致AS血脂异常的作用机制 致AS血脂异常以TG和小而密的LDL升高及HDL-C下降为特征,高TG是致AS性血脂异常病理生理机制中的核心因素。高TG血
7、症致AS可能与sLDL增多、VLDL残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C降低，凝血纤溶系统改变等因素有关。当TG1.70mmol/L时，具有较强致AS作用的sLDL水平升高；而大颗粒HDL含量减少，具有抗AS作用的HDL成熟代谢过程受阻。sLDL难被LDL受体识别，经正常途径清除不充分，且sLDL易被氧化成具有内皮毒性的oxLDL，优先被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。因此，如果循环中的LDL主要由小而密颗粒组成，冠心病的风险就会升高。,斯坦福5城市项目（The Stanford Five City Project）是一项评估心血管疾病危险因素社区健康教育
8、的长期研究。应用梯度凝胶电泳测定LDL颗粒直径。结果发现，CHD患者的LDL颗粒直径比非CHD患者的小，随着LDL颗粒直径减小，CHD患者人数逐渐增加。LDL颗粒直径是CHD风险的有效监测因子。,高TG血症的本质是体内sLDL增加、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和/或乳糜微粒残粒增加。,TG增高与糖尿病患者微血管并发症的发病风险之间也存在密切关系。研究表明，TG增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关。TG和富含TG的VLDL可促进白蛋白尿进展，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的风险独立相关，TG/
9、HDL-C比值升高与MAU进展独立相关。高TG与自主神经病变也显著相关。,（1）、胆固醇和复发事件（Cholesterol And Recurrent Events，CARE）和普伐他汀对缺血性疾病的长期干预（Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease，LIPID）研究显示，高TG是他汀治疗病人发生心血管事件的危险因素。提示高TG是心血管剩留风险的重要因素之一。（2）、PROVE IT-TIMI22研究显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（2.26mmol/L，200
10、mg/dl）的患者发生主要心血管事件的风险仍较TG2.26mmol/L的患者增加27。因此，他汀时代的病人仍剩留较高心血管事件风险，TG水平升高是其重要因素之一。,2、致AS血脂异常的临床证据,（3）、甘油三酯与冠心病风险的荟萃分析显示：根据TG水平将患者分为低、中、高三组，其中高甘油三酯水平组较低甘油三酯水平组的心血管事件发生率显著增高，其危险比为1.72。（4）、“治疗达标研究”（Treating to New Targets，TNT）显示，强化他汀治疗，仅能使心血管风险进一步降低22%,在LDL-C水平70mg/dl的患者中，HDL-C水平55mg/dL者与HDL-C水平37mg/dL者
11、相比，其心血管事件发生率减少39,提示血HDL-C水平可能也是与血脂异常相关的大血管事件剩留风险的重要因素之一。,（5）、在日本进行的有近50,000名患者参加，用常规剂量辛伐他汀治疗随访6年的研究结果表明:CHD事件与HDL-C水平呈负相关，他汀类药物治疗不能降低因低HDL-C带来的CHD危险，而且这一发现在其他大规模他汀试验中也得到证实。,（6）、ACCORD血脂研究发现，单用他汀治疗组中，合并高TG低HDL-C（TG204mg/dl,HDL-C34mg/dl）的患者主要终点事件的发生率为17.32，而其他患者的主要终点事件的发生率仅为10.11。（7）、PROCAM研究事后分析发现，当L
12、DL-C150mg/dl）患者的心梗风险明显增加。,3、致动脉粥样硬化血脂异常的流行病学,高TG(150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影响着50既往有心血管疾病的成人患者。在美国，大约2/3接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病（或冠心病等危症）患者伴有低HDL-C水平（男性40 mg/dl或1.0mmol/l，女性50 mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C 70 mg/dL，这一现象仍然非常普遍。中国上海的一项研究表明：冠脉动脉粥样硬化病变和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是38.81,中国冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年对52家医院的3513例冠心病患
13、者的调查发现，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代谢异常患病率为76.9。以糖尿病，高TG血症，低HDL血症为组合的代谢综合征明显增加了冠心病的发病风险。因此，结合剩留风险现状与我国人群特点，在使用他汀类药物降低LDL-C的同时，也应充分重视对其他血脂谱异常，如高TG血症，低HDL-C水平为特征的致动脉粥样硬化性血脂异常的干预。,五、干预血脂相关心血管事件剩留风险的获益证据 已有的获益证据多来自于亚组分析的结果,不同药物治疗临床获益不一。多项临床试验亚组或事后分析提示，贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TG升高和/或低HDL-c患者大血管与微血管事件风险。,（1)苯扎贝特干预研究（BIP）研究
14、表明：应用苯扎贝特治疗心肌梗死和心绞痛患者，随访6.2年，结果显示：苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死率并无显著差异；TG200mg/dL的苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死发生率也无显著差异；但TG200 mg/dL患者中，苯扎贝特组的心梗及猝死率较安慰剂组显著下降39.5。,(2)FIELD研究结果显示：非诺贝特治疗2型糖尿病患者，总的心血管事件下降率为11，其中低HDL-C组事件发生率下降14，高TG组事件发生率下降23，而低HDL-C及高TG患者事件发生率下降了27（P0.005），,(3)ACCORD研究 名副其实的干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的获益证据来自“控制糖尿病
15、患者心血管风险行动”（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究的亚组分析结果：与单独应用辛伐他汀20mg-40mg/d比较，非诺贝特联合他汀可降低伴有TG升高与HDL-C降低的糖尿病患者(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg/dL)主要心血管事件31。,(4)近期荟萃分析显示：贝特类药物治疗在7389例高TG患者中，血管事件下降了25,15303例低HDL-C患者血管事件下降16,5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29 除大血管风险外，FIELD和ACCORD研究均发现，非诺贝特
16、单用或联用他汀治疗都可以显著降低糖尿病视网膜病变，减缓糖尿病肾病进展。,(5)AIM-HIGH研究（干预动脉粥样硬化血栓形成对总体健康结果的影响）是另一个干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的终点研究。该研究入选3,414名确诊的心、脑血管和外周动脉疾病伴有致动脉粥样硬化血脂异常（HDL-C 男性40mg/dl,女性50mg/dl;TG 150mg-400mg/dl）患者，对比缓释烟酸和辛伐他汀40mg-80mg/d联合应用与单用辛伐他汀相比对心血管终点事件的影响。2011年AHA发布的结果显示：联合治疗组的缓释烟酸对脂质谱产生了预期效果（升高HDL-C水平20，同时降低甘油三酯水平约25，
17、两组LDL-C均小于70mg/dl），然而这一结果未对两组的心血管终点事件造成显著影响，其心血管终点事件分别为16.4和16.2。这一结果似乎表明干预与血脂异常（低HDL-C，高TG）有关的心血管事件剩留风险没有获益。但实际上单独使用他汀的对照组HDL-C 也升高（9.8）；且两组94患者入选前已用他汀，他汀用药史大于1年的占76，大于5年的占40，所以很难在两组之间看到差异,(6)冠状动脉药物计划研究（The Coronary Drug Project，CDP）是迄今唯一一项关于烟酸单药治疗的随机对照试验。结果显示，速释烟酸（3 g/d）治疗可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌
18、梗死发生率降低14；随访15年时全因死亡率降低11，冠心病死亡率下降12,降TG剂量的长链-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海饮食或联合小剂量他汀可减少主要冠状动脉事件和心源性猝死。阿托伐他汀与Omega-3 EE90降低糖尿病患者风险析因研究（Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes，AFORRD）未能证实-3脂肪酸（2 g/d）联合他汀能够降低糖尿病患者心血管风险。,六、血脂相关性心血管剩留风险的干预 当患者经过目前循证为指导的治疗后，包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高血压、高血糖
19、和肥胖，LDL-c水平也已达标，但仍有TG增高（2.26mmol/L）和/或HDL-c降低（1.04mmol/l），提示患者存在血脂相关的心血管剩留风险，应给予恰当的干预措施。尤其对于已有冠心病、糖尿病或代谢综合征的患者，应更加积极地治疗血脂异常。,（一）、治疗性生活方式改变 治疗性生活方式改变是干预心血管风险的基础措施，无论患者是否接受药物治疗，都必须坚持控制饮食以及改善生活方式的治疗。,1、控制体重体重指数（BMI）24 kg/m2为超重，BMI28 kg/m2为肥胖，应力争达到BMI正常化，或1年内使体重降低至少10以上。2、合理饮食合理 通过控制饮食总热量、限制碳水化合物与脂肪摄入、增
20、加膳食纤维比例，以及多不饱和脂肪酸摄入，可降低TG水平，提高HDL-C水平。3、限制饮酒 少量饮酒可提高HDL-C水平，但大量饮酒可导致TG升高，增加高血压风险，因此TG严重升高者应立即戒酒。无饮酒习惯者不提倡饮酒，有饮酒习惯者应将每日酒精摄入量控制在30g（男性）与20g（女性）以下。4、有氧运动 有氧运动除了减轻体重的作用之外，还能独立于体重下降之外降低TG，升高HDL-C。建议每日进行至少30分钟的中等强度有氧运动，每周至少5次，包括快走、骑车、登楼梯等运动方式。超重/肥胖者应进一步增加运动量。5、戒烟 吸烟可显著降低HDL-C水平，升高TG水平。此外，吸烟还会通过其他机制增加心血管疾病
21、发病率，应当积极劝导患者戒烟。,（二）、药物治疗,1、降TC/降TC及兼降TG（1）HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类）：抑制胆固醇的合成（2）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）：（3）胆酸螯合物（树脂）：阻止肠肝胆汁酸循环（4）脂质抗氧化剂（普罗布考）：抑制ApoB和LDL合成，促进LDL分解2、主要降TG，兼降TC（1）贝特类：激活脂蛋白脂酶，促进TG水解（2）烟酸及其衍生物：抗脂肪分解(3)多烯脂肪酸类(-3脂肪酸):通过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血清TG水平,他汀治疗可以使LDL-C至少降低30-40，但TG仅降10-20，HDL-C升高4-8。同时，他汀治疗对小而密的LDL颗粒的改善
22、不如贝特。贝特类药物可以使LDL-c降低 20，HDL-c升高520，TG降低2550。烟酸可降低LDL-c 20，升高HDL-c 30，降低TG35。-3脂肪酸可降低TG 2530。因此，治疗指南建议在心血管高危患者中，加用贝特类、烟酸和-3脂肪酸来治疗致动脉粥硬化性血脂异常，使非HDL-C达标。,他汀*,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL残余,IDL,LDL-C的下降,恢复内皮功能维护平滑肌细胞 抗炎作用减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,ACS患者他汀治疗获益的原理,*关于以上4项作用和作用机理，他汀之间有显著的差异。,他汀通过多种途径稳定/逆转斑块,不稳定斑块,稳定
23、斑块,他汀治疗,他汀治疗,稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成,逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C,降低事件,强化他汀治疗：时间越长，获益越大,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR.BMJ,2003;326:1423,贝特类药物 贝特类药物是一种过氧化物酶增生体活化受体（PPAR）激动剂,通过激动PPAR，刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表达，增强LPL的脂解活性，从而降低血浆TG水平，并减少了CETP介导的脂质交换作用，使LDL亚型由小而致密颗粒向大而疏松颗粒转变，降低血浆sdLDL水平。贝特类药物还可以增加Apo1和Apo2的表达，增加HDL-
24、C水平，促进胆固醇的逆转运。,贝特类特点,特点：降低TG增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸,贝特类药物对致AS性血脂异常的各个组份都具治疗作用，可以显著降低TG水平，升高HDL-C水平，并可以轻度降低LDL-C水平。研究发现，非诺贝特可以显著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白残粒水平45-70，降低氧化脂肪酸15。此外，贝特类药物还具有抗炎、改善内皮功能，改善胰岛素抵抗等作用。在药效学基础上，结合多项临床试验亚组或事后分析的循证证据，贝特类药物在降低TG升高和/或低HDL-c患者的心血管剩留风
25、险上具有不可替代的功效，可作为剩留风险干预的首选药物。,来自美国食品药品委员会的药物安全数据显示，吉非贝齐与他汀联用比非诺贝特与他汀联用，横纹肌溶解的发生率增加了15倍，肌病的发生率增加了33倍.在FIELD研究中，约900例同时使用他汀和非诺贝特的患者，在5年的随访中，没有横纹肌溶解症的发生。ACCORD血脂研究显示与他汀单用相比，非诺贝特联合他汀治疗时不良事件发生率没有统计学差异。,吉非贝齐与非诺贝特在安全性上的差异，可能与药物代谢的相互作用的差异有关:他汀类药物主要通过肝脏P450酶（CYP3A4，CYP2C9和CYP2C8）代谢，并有部分通过葡萄糖醛酸化转移酶1A1和1A3代谢。研究发
26、现，吉非贝齐也通过相同的葡萄糖醛酸化转移酶代谢，造成竞争性抑制。非诺贝特主要通过葡萄糖醛酸化转移酶1A9和2B7代谢。药代动力学研究发现，他汀与吉非贝齐合用时，血药峰浓度增加1.8-2.8倍，而非诺贝特对他汀的药物代谢没有明显影响。因此，在各个指南中均建议贝特与他汀联用时，首先非诺贝特。,联合使用贝特及他汀时，可午餐服用贝特，晚上服用他汀，以避免两者血药浓度同时达峰。治疗期间轻度的转氨酶升高（3ULN，应暂停给药，停药后仍需每周复查肝功能直至恢复正常。治疗期间应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过5ULN应停药。用药期间如有其它可能引起肌溶解的急性或严重情况，如败
27、血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。,2、烟酸 烟酸类药物属于B族维生素，其降脂机制:(1)抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌(2)烟酸还可加强LPL活性，加速TG水解，并显著升高HDL-C水平.烟酸最常见不良反应为皮肤潮红。若与他汀联用，需要定期监测肝功能和血CK水平以及随访患者的不适症状。缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。烟酸可能降低胰岛素敏感性而升高血糖，并新发糖尿病风险。其他报告的不良反应包括升高肝酶、尿酸和/或痛风发作。,3、脂肪酸-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己烯酸（DHA），两者为深海鱼油的主要成分。-3脂肪酸通过调节VLDL和乳糜微
28、粒代谢降低血清TG水平，并有轻度升高HDL-C水平的作用。其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。当血TG正常时该药几乎没有降脂作用，若血TG2.26mmol/L，应用-3脂肪酸（4g/d）治疗可使TG降低30。-3脂肪酸可与贝特类或他汀类合用。该药不良反应较少，耐受性良好，常见副反应为为恶心，腹胀等轻微消化道反应。,降低LDL-C是调脂治疗的首要目标 降低LDL-C治疗显著降低了不同水平的总胆固醇水平 显著降低了心血管危险人群的冠心病发病率和死亡率 降低LDL-C不是调脂治疗的唯一目标 降低LDL-C仅使非致死性MI和死亡减少30%使用他汀的患者仍可再发冠脉事件 全面调脂策略 降低LDL-C、
29、TG、LP(a)+升高HDL-C,降脂治疗新趋势 从强化降脂走向全面调脂,心血管剩留风险与血脂谱相关控制的共识要点1.血脂相关性心血管剩留风险：又称为狭义的心血管剩留风险，是指目前循证为指导的治疗后与血脂异常相关的的大血管、微血管事件风险。2.致AS性血脂异常（TG2.3mmol/L,HDL-C1.04mmol/L）是血脂相关性心血管剩留风险的主要因素。3.致AS性血脂异常的作用机制可能与TG升高，sLDL增多、VLDL残粒和乳糜微粒残粒增加，以及HDL-C降低等因素有关。4.血脂相关性心血管剩留风险的干预:治疗性生活方式改变应作为治疗的基础。5.对于心血管疾病患者及其高危人群，LDL-C达标后，若TG2.26 mmol/L和/或HDL-c 1.04 mmol/L，应启动药物治疗，治疗目标为非HDL-C达标（LDL-c0.78mmol/L）（非HDL-C=TC-HDL-C，代表了LDL-C、IDL-C、VLDL-C之和），或简单地评估，即TG200mg/dl。6.基于安全性考虑，贝特类与他汀类药物联用时，首选非诺贝特。,谢谢！,
