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1、第三章自由基损伤与疾病,第一节 自由基研究现状,人类对自由基的研究比起细菌学、病毒学等 许多领域来说，自由基还是一门较年轻的学科，最初研究主要是自由基的化学反应过程，随后自由基知识渗透到生物学领域。虽然在二十一世纪六十年代人们已经认识到自由基与疾病的密切关系，但由于受到技术方法的限制，研究进展缓慢。近年来，研究短寿命自由基的技术有了新的突破，推动了生物学的迅速发展，形成了一个以化学、物理学和生物医学相结合的蓬勃发展的新领域即自由基生物学、医学领域，这是一个跨学科的边缘学。,科学家在二十世纪初，从烟囱和汽车尾气中发现了这种十分活跃的物质即自由基，随后的研究表明，自由基的生成很复杂多样，比如，加热
2、、燃烧、光照，一种物质与另一种物质的接触或任何一种化学反应都会产生自由基。在日常生活中与您最亲密接触的渠道便是您 烹制美味的菜肴时或您点燃一只烟醉心于吞云吐雾时，精心使用化妆品打扮时，自由基就悄悄地蔓延开来了。,我国对自由基的认识是上世纪90年代初，北京卷烟厂在出口烟草产品的订单中，外方对产品提出的要求，尤其是日本提出的要求：吸烟有害身体健康不仅仅是尼古丁、煤焦油还有一种更危害的物质是自由基。,近年来，随着我国人民物质生活水平和生活质量的不断提高，人怕老、怕胖、怕生病、怕肿瘤，自由基这个名词也就频频出现在教材、文献资料、健康保健知识的传播中。如何降低自由基对人体的危害已成为当今的热门话题。,第
3、二节 氧气与自由基,一 氧气与自由基 氧气的出现大约在二十亿年前.氧是地壳中最普通的元素，地球上除了厌氧生物外，所有的动植物和需氧生物都离不开氧气。氧气参与物质代谢、是线粒体呼吸和氧化磷酸化，产生能量ATP的必须物质。ATP是一切生命活动的重要基础物质之一。,海平面大气压为760mmHg，大气中氧浓度占21%氧分压为159mmHg,才能维持生命.如 吸入高浓度的氧（21%）就会对人和动植物和一切需氧生物产生损伤。像不少原始生物正因为不能防护氧气的损伤而被灭绝,厌氧生物只能在无氧条件下生存，一旦遇氧就会死亡。,原始动物，昆虫、鱼、兔等在高浓度氧气中，存活时间大为缩短；植物组织细胞受损，叶绿素生长
4、受抑制，叶片枯萎、脱落。,在潜水艇、人造卫星上的工作人员，吸入高氧浓度的空气，会引起急性神经中毒，抑制神经递质-氨基丁酸合成，而出现氧惊厥；当吸入氧浓度达50%时（360mmHg）会引起肺损伤，表现为呼吸急促，胸骨后烧灼感、疼痛、连续咳嗽、咽部不适，严重时产生肺水肿、出血和肺不张，用高浓度氧培育早产儿，会引起视物模糊、视力下降、视野缩小，甚至失明，这些病理变化都与氧自由基产生有关。,二 什么是自由基(一)概念与类型 在原子的组成中,有个特别的法则,就是有两个以上的原子组合在一起,它的外围电子就一定要两两配对,如果不成对,它们就要去寻找另一个电子,使自己变成偶数电子,成为稳定的元素.科学家就把这
5、种具有不成对 电子的原子或者分子叫做自由基.自由基是在外层电子轨道上含有单个不配对电 子的原子,原子团和分子的总称.,例如 A,B两个原子,各提供一个电子,通过共价键形成一个分子A:B,这两个电子是配对的.在化学反应中发生均裂,A和B各带一个电子,A和B就称为自由基,在化学上又成为游离基.如H2O H.+OH.,如果通过异裂H2O H+OH-.因此文献和著作中将一个小圆点在自由基的结构上作标记,表示 未成对的电子,如Cl.,CH3.有的标在左边.由氧诱发的自由基称为氧自由基,有人称氧就是自由基.可分为:,1.非脂质氧自由基:在疾病过程中产生较多并对机体损伤较大的是超氧阴离子O2.和羟自由基OH
6、,NO是气体自由基.2.脂质自由基:指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用生成的中间代谢产物,如脂氧自由基(LO),脂过氧自由基(LOO)等,(二)氧自由基是怎样产生的 细胞线粒体在将氧分子还原成水的过程中,产生能量的同时产生少量自由基.(三)自由基的性质和生理学意义 自由基特点是寿命极短,平均寿命1毫秒,但化学性质极其活泼,易和其他物质起反应,形成新的自由基.机体每时每刻,每一瞬间都在燃烧,产生能量的同时,产生自由基.在生理状态下,98%的氧通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水,仅有12%的氧经单电子还原生成氧自由基.它主要参与电子的转移,人们形象的比喻成搬运工.,当其失去电子时,称为氧化,
7、获得电子时称为还原.这种电子的得失对人体有益,它能帮助传递能量,杀灭细菌和寄生虫,并排除毒素,但人体内自由基产生过多,失去控制,对人体有害无益.体内自由基是与生俱来的,既然生命能历经35亿年沧桑而延续至今,就说明生命本身具有清除多余自由基的能力,如水溶性自由基清除剂Vc,谷胱甘肽能清除水溶性自由基;VE,VA能清除细胞膜上的脂质自由基,超氧化物歧化酶(SOD)能清除超氧阴离子.只有当自由基生成过多而机体清除不足时,才引起组织的损伤.,近100年来,科学技术给人类创造的生产力的同时,也带来巨大的副产品,其中就有日益剧增的自由基.如化学制剂,农药保鲜剂,食物和、蔬菜和水的污染。汽车尾气，工业生产的
8、废气，核爆炸 骤增的自由基早已让人类应激不暇,使健康面临着前所未有的严重挑战.,第三节 自由基的损伤作用,自由基可和各种细胞成分（膜磷脂、蛋白、核酸）发生反应，导致细胞功能障碍和结构破坏：1、膜脂质过氧化 自由基与细胞膜内多价不饱和脂肪酸作用，形成脂质自由基和过氧化物，可造成的后果有:,1）破坏细胞膜正常结构：脂质过氧化使细胞膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外Ca2+内流增加。2）间接抑制膜蛋白功能，如钠泵功能下降，Na+/Ca2+交换蛋白功能障碍，胞浆内Na+、Ca2+增加，细胞肿胀坏死。3）自由基激活磷脂酶C，磷脂酶D催化AA，产生
9、PG、血栓素、白三烯等，使细胞受损4）自由基使线粒体膜受损，ATP，细胞能量代谢障碍。,2、抑制蛋白质功能：自由基可损伤肌纤蛋白抑制心肌收缩力，肌浆网功能障碍，肌浆网释放Ca2+减少，心肌收缩力。3、破坏核酸及染色体：自由基可使DNA中碱基羟化或DNA断裂，染色体畸变或细胞死亡。,4、蛋白质变性和酶活性，自由基可使蛋白质分子肽链断裂，脂质过氧化物丙二醛使蛋白质和酶的功能丧失。5、诱导炎症介质PG、TXA2、白三烯，产生炎症，细胞坏死。,第四节 自由基与疾病,一、自由基与放射损伤 太空来的、射线、宇宙射线、紫外线、环境中的放射性核素、光检查、核工业或放射性核素不适当排放事故等，而放射损伤的主要机
10、制是产生的自由基所致。射线直接损伤DNA,进而引起DNA碱基破坏、DNA断裂、解聚、交联等。,二、自由基损伤与动脉粥样硬化,1、血管壁自由基的来源：1）线粒体、内质网和核膜在氧化磷酸化过程中产生O2-.2）AA在环加氧酶、脂加氧酶等作用下，产生O2-.和OH.,2、自由基的作用：1）氧自由基可使LDL的多价不饱和脂肪酸发生过氧化作用，生成很强的细胞毒作用的oxLDL（氧化修饰的低密度脂蛋白）被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞，由于oxLDL具有C毒作用，使泡沫细胞坏死、崩解，出现脂质化和分解脂质产物游离胆固醇形成粥样斑。2）损伤血管内皮细胞，脂质容易浸入内皮下层，oxLDL激活血中单核细胞和血小板，
11、单核进入内膜下层，吞噬脂质，形成泡沫细胞；血小板被激活，释放血小板因子导致斑块内血栓形成；同时释放生长因子，促进血管平滑肌增生泡沫细胞。同时促进结缔组织增生，形成纤维斑块,三、氧自由基和炎症,中性粒细胞在吞噬活动时，耗氧量增加，其摄入O2的70%-90%在NADH（还原型辅酶）氧化酶和NADH（还原型辅酶）氧化酶的催化下，接受电子，形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。若产生过多，超过机体清除能力，将导致细胞损伤。,四、自由基与溶血,人的红细胞很容易受到自由基的损伤，因红细胞经常接触高分压的氧，红细胞膜又富含不饱和脂肪酸和Fe2+。红细胞与细胞外、细胞内自由基接触较多，当Hb Fe2+转为Hb F
12、e3+产生O2-.1、自由基可破坏红细胞膜结构，产生许多小洞、Hb逸出，溶血。2、自由基将红细胞变形（膜变硬），溶血。3、Hb变性、溶血。,五、自由基与肿瘤 癌的发生和发展分为致癌的启动、促癌和癌的形成和发展三个阶段，每个阶段都有自由基的产生与参与。另外，在癌的治疗过程中也有自由基的参与。因此，自由基和癌关系密切。例如，从事放射性工作者手上易患皮肤癌，日本广岛原子弹爆炸5年之内的白血病发病特别高等。因放射线辐照水，生成OH.对损伤DNA,无法修复,导致基因突变。脂质过氧化物，丙二醛致癌.NO自由基促内源性亚硝酸形成引起肝硬化、肝癌。NO诱导DNA损伤癌变。,六、自由基与衰老,任何动物都有生死，
13、无一能逃避这一自然规律。随着机体的老化，死亡的机会就增加，任何物种都有一个特定的寿限，其中任何一个个体都极难逃避这一寿限。人的最高寿限大约115岁。人为什么会衰老？人能不能长生不老？有没有长生不老药？这是千百年来人们一直在探索的奥秘，因为只有了解了衰老的原因和机制、才能有效地延缓衰老。其原因与机制较多，其中可能与自由基有关。如氧自由基可氧化不饱和脂肪酸，产生各种脂质自由基，而脂质自由基在损害生物膜的同时，又与蛋白质相互作用产生蛋白质自由基。,从而引起蛋白质变性，膜脂质与膜蛋白的破坏，线粒体损伤，细胞数目减少,因消耗的O2中90%被线粒体利用，由于线粒体呼吸链漏出的氧自由基也多，使线粒体损伤DN
14、A复制、蛋白质合成减少是细胞衰老的基础。因此在生命活动过程中，自由基积累、组织损伤累积，导致衰老。所以不可能有长生不老，但是抗氧化剂可延长寿命。,七、自由基与缺血再灌注损伤,八、运动疲劳损伤和氧自由基 大强度运动时，肌肉处高度紧张状态耗氧量增加（能量生成），代谢率剧增，而血供一时不足，出现局部缺血（乳酸肌肉酸痛），而且一旦停止运动，组织供血、供氧速度迅速增高。此时相当于再灌注，氧自由基，自由基使细胞膜通透性，细胞内酶外渗，抑制线粒体功能，肌肉损伤产生疲劳。,九、其它：氧自由基和自身免疫性疾病、细胞凋亡、类风湿性关节炎、糖尿病、成人呼吸窘迫综合症、肺气肿、白内障、视网膜病、冠心病、心力衰竭、艾滋
15、病等的发生均有关。,第五节、如何降低自由基对人体的危害,一、拒绝抽烟：吸烟最直接产生自由基，吸烟的过程是一个十分复杂的化学过程，您知道您吸食一只香烟的时侯就象开起了一座小化工厂，它产生了数以千记的化合物，其中除了早在80年代被认知的焦油和烟碱外，还存在最大最难以控制的就是多种自由基。传统观念认为吸烟对人体的损害来自烟碱（尼古丁），然而，最新研究表明，吸烟中自由基的危害要远远大于烟碱（尼古丁）。吸烟产生的自由基，有的是可以被过滤嘴清除的，但还有很多种自由基不能被传统的过滤方法清除掉，必须来取更科技的手段来对其进行清除和降低。自由基的存活时间仅仅为1ms，但吸入人体后，就会直接或间接损伤细胞膜或直
16、接与基因结合导致细胞转化等，从而引起肺气肿、肺癌、肺间质纤维化等一系列与吸烟有关的疾病。,二、减少做菜的油烟：中国人做菜喜欢煎煮炒炸，大多数家庭主妇做菜是使用色拉油。色拉油是多元不饱和脂肪酸，很容易氧化成自由基。最近研究较安全的油是含有单不饱和脂肪酸大于50%的，如橄榄油含有百分之七十不饱和脂肪酸，是很好的食用油。还有尽量少食煎炸食物，所以为了您的健康，美式快餐店及中式自助餐店少去。,三、尽量少服不需要的药物：有些药物包括中西药是有毒性的，例如抗生素、消炎痛剂，化疗药物是会产生自由基的，不要误信药物可以有病治病，无病保身。患病时应该找医生看病，应该服药才可以服药，不可以随便乱服药。,四、避免农
17、药的污染：农药会产生大量自由基。选择蔬果产品外观应不好看，甚至有虫咬过的农产品，是较安全及少农药的。另外一种降低农药残留方法是将蔬果放入冰箱一至二天才用，这样可以降低百分之八十至九十之农药残留量，还有应时常清洗冰箱。,五、大量饮用干净的水：健康的饮水每日应饮用干净水2000ml以上。台湾学者研究发现，台湾人身体中重金属80%以上过量，最常见有汞、铅、镉等重金属。所以我们更要注意饮水健康，天然且检验合格的矿泉水是很好的选择，用渗透水也是很好的选择。罐装各式饮料含各种添加物是不好的水分补充，纯净的水是最好的水分补充物。,六、多食用蔬菜及水果：健康的饮食应是每日蔬果及肉类比例为七比三，蔬果中含有天然
18、抗自由基的维生素及黄酮素，还有增加肠蠕动的纤维素。实用蔬果最好生食，以免维生素及黄酮素流失，每天食用三种颜色以上之蔬果，这样才能补充充足的维生素及黄酮素。,七、少摄取动物高脂肪类食物：鱼、蛋、奶、豆类均含有丰富蛋白质，应适当摄取。研究发现高脂肪及蛋白食物经熏、烧烤过程中，肉类油脂滴入碳中，在高温下裂解，与炭火作用形成毒性强的致癌物多环芳烃，随烟熏挥发回到食物中，高温烹调会使蛋白质及氨基酸裂解，产生胺类衍生物而致癌。,八、减少加工食物摄取：食品加工过程中会添入色素，防腐剂及香料等，这些过多食入身体会产生过多的自由基。例如腌制食品含有硝酸盐，如在加工过程中添加过量，会在胃中与肉类，蔬菜中之胺类作用
19、，造成硝酸胺，此为高致癌物。,第六节、运动与自由基,运动对于我们的身体好处是众人皆知的事，除了可以让我们放松压力，免除心血管疾病之苦，伸筋骨，可以说是百病良医，但是我们同时也知道，运动需要专业的辅助工具与适当的专业知识，否则运动不足毫无效用，过度运动却又容易造成运动伤害，但除此之外，您知道运动还会产生自由基？,氧气是生命的基础，我们的生命基本上是一部氧化与还原的循环机器，我们吃下食物，然后吸收，再以氧化作用转变成我们可以利用的能量消耗它，这个过程无疑会意外地产生许多自由基，当我们年轻时，体内有非常好的自由基中和系统来为我们免除自由基造成的伤害，但是当我们日日年老，我们的自由基修补系统也随之老化效率下降，而未被中和的自由基就会慢慢积累，并且对我们的身体攻击与伤害。,运动时会发生比平常多的自由基，因为我们的身体大量运用氧气，会意外地发生单电子氧自由基，所以，对于40岁以上的人，因为自由基修补系统已经功能下降，所以可能会发生自由基伤害，我们也听说年长者需要运动不是吗？如此一来不是很矛盾？,所以美国老年医学学会建议，40岁是一个关键的年龄，40岁以下的人因为自由基修补系统尚佳，无需顾虑运动的自由基问题，而40岁以上的人要避免做太过激烈的运动，以免产生的自由基伤害，而一方面也要多服用抗氧化物，如常见的维它命C、E,-胡萝卜素，以及各种青菜水果，来中和体内的自由基。,课程结束,
