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1、原发性肝癌TACE联合分子靶向治疗临床应用初步结果,中国医学科学院肿瘤医院,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应如何选择患者,2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可评估的73例（84.9%）获得慈善赠药56例(76.7%)未获得赠药30例(继续用药中6例),一般资料（PAP）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,中国 医学科学院肿瘤医院数据,TACE联合索拉非尼临床应用初探,临床使用标准 预期生存3个月 无法切除和/或转移性进展期HCC 有影像学可评价的病灶 ECOG评分0-2分 BCLC B和C CHILD-PUGH A级或B级,中国 医学科学院肿瘤 医院数
2、据,治疗方案：索拉非尼400 mg/日，BID，间隔12 h持续用药，介入治疗期间不停药服药前后2 h禁止高脂饮食如出现/级限制性毒副作用，酌情予剂量减半或停药,TACE联合索拉非尼临床应用初探,患者基线特征（一）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,患者基线特征（二）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,TACE联合索拉非尼临床应用初探,患者基线特征（三）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,结果统计（截止2011年5月，尚未达到中位OS，亦无同期对照TACE数据）,不良反应,TACE联合索拉非尼临床应用初探,病人个体化方案调整及处理保证病人足量持续用药,疾病进展患者分析（n=17/73）,靶向药
3、物停药或减量影响疗效？,现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，而非灭活剂，所以存在停药反弹的危险如格列卫治疗就明确建议剂量不低于200mg/d，否则影响疗效抑制剂不应在早期未观察到效果即放弃用药；不应在治疗获益的情况下中断治疗；进展期患者应足量连续服用，无时限限制,靶向药物停药或减量影响疗效？,停药原因,患者因素家属因素经济因素环境因素地理因素副反应无法耐受其他因素,依从性如何保证？,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应如何选择患者,靶向药物的安全性,靶向药物的不良反应较化疗药物相对低广泛应用后，其特异的不良反应引起重视靶向药物联合TACE有哪些不良反应？更加需要引起我
4、们的关注,靶向药物常见的不良反应,皮肤粘膜毒性腹泻血压升高,索拉非尼治疗HCC耐受性良好，多为1/2级,索拉非尼治疗HCC常见不良反应,Bruix J et al.presented at 19th APASL Conference(2009)abstract PE260.,(NCI CTCAE 3.0),索拉非尼治疗患者减量/停药比例,HFSR,患者减药比例,8%,5%,11.4%,7.4%,3%,III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝脏功能障碍,Josep M.Llovet,et al.N En
5、gl J Med 2008;359:378-90.Ann-Lii Cheng,et al.Lancet Oncol.2009;10(1):25-34.,患者停药比例,乏力,6%,5%,5%,手足皮肤反应,口服多吉美后出现最多的副反应 一般在用药两周左右出现 并达到最严重，后逐渐减轻 疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失,中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）,手足皮肤反应发生的可能机理,靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚不清楚病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多1可能与直接抑制EGFR 和/或阻断 其下游的MAPK信号途径2有关,Robert C e
6、t al.Lancet Oncol.2005 Jul;6(7):491 D.T.Alexandrescu,et al.Clin Exp Dermatol.2006 Oct 11,手足皮肤反应分级,不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑无疼痛 无功能缺失,患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变痛感强烈功能完全丧失,影响患者日常活动的皮肤改变可能会有痛感功能未受影响可能会轻微影响日常活动,手足皮肤反应常规处理,一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液对症治疗：局部使用含尿素的乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐：尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗
7、师治疗，防止足部皮肤持续增厚,随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解,Viktor Grunwald.et al.Ocology 2007;30:519-524.,腹泻,腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应 可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变,与基线相比大便次数增加4 次/天,每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗,与基线相比大便次数增加46 次/天，需要静脉补液24 小时,级别,描 述,出现生命危险，例如血液动力学紊乱,腹泻分级,*NCI CTCAE v3,常规处理避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因)避免大便软化剂和纤维素药物治疗患
8、者首次出现临床症状时即开始治疗洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达）标准剂量(易蒙停)：起始剂量4 mg，随后每4小时2 mg;严重时起始剂量4 mg，随后每2小时2 mg,腹泻处理,饮食宜低脂,油大即引起腹泻加重服药时间建议:早10点晚9/10点(睡眠时胃肠蠕动减弱，可避免夜间便意，影响睡眠)餐后食香蕉一根,2-3根/日富含镁离子,缓解胃肠粘膜过度分泌缓解肠道痉挛,减轻肠道过度蠕动引起的不适,腹泻个案处理经验,手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关,EJC,42,2006,548-556,血压升高,大部分的抗血管生成药物都存在血压升高的不良反应!,VEGF,Verheul H et al,N
9、ature Rev.Cacer,2007,7:475,血管生成抑制剂导致高血压的可能机制,与VEGF的抑制有关,血管系统对血压的调节,内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度异常（小血管及毛细血管）血管僵硬内皮素功能紊乱,血压升高,高血压的监测与处理,Naeem Bhojani.et al.Eur urol,基线血压监测-关注隐性高血压 全部患者治疗的前6周每周进行血压监测 对有高血压病史的患者，每天自行监测血压,监测！,高血压的监测与处理,标准抗高血压治疗：血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等优化药物选择(非肝代谢)：缬沙坦(代文.80320 mg Qd)；阿替洛尔(氨酰心
10、安,50100 mg Qd)HCTZ(海捷亚,12.5100 mg Qd);替米沙坦(美卡素,2080 mg Qd),Naeem Bhojani.et al.Eur urol,血压难以控制氨氯地平(络活喜，2.510 mg Qd)经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量或停药,治疗,靶向治疗联合TACE应关注的其他问题,肝功能损害,索拉非尼对总体人群肝功能无显著影响 肝癌患者的肝功能损伤很大程度可能源 于基础肝脏疾病,肝功能损伤问题,两个大型III期研究显示安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似,(NCI CTCAE 3.0),SHARP:根据基线总胆红素水平分
11、析肝功能异常的AE发生率,*注：NCI-CTCAE V3.0 肝功能异常定义：1级2级 3级 4级 黄疸 扑翼样震颤 肝性脑病或肝昏迷ULN：正常值上限,关于胆红素升高,高胆红素血症分级：1级（ULN-1.5ULN)，2级（1.5-3.0ULN),3级（3.0-10.0ULN)，4级（10.0ULN).,索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：间接胆红素在肝脏通过UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过UGT途径，对于UGT酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素的升高,关于胆红素升高,患者不同肝功
12、能状况用药建议,Zhu AX,Clark JW.Commentary:Sorafenib Use in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma and Underlying Child-Pugh B CirrhosisEvidence and Controversy.The Oncologist 2009;14:6769Miller AA,Murry DJ,et al.Phase I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfu
13、nction:CALGB 60301.J Clin Oncol.2009 Apr 10;27(11):1800-5.,对于在索拉非尼治疗过程中出现的胆红素升高现象应根据患者的其他肝功能指标及全身状况进行综合判断,胆红素升高患者索拉非尼应用,总胆红素正常上限为25ug/L，50ug/L时可识别黄疸,肝功能相关问题总结,索拉非尼无显著增加肝功能损伤倾向关注胆红素水平及凝血功能（INR、血小板）肝功能急性损伤时，减量或停药,应对不良反应小结,索拉非尼的不良反应大多轻微可控积极处理不良反应，可以提高患者依从性，减少其导致的剂量调整及停药，保证用药时间，进而提高疗效处理不良反应还可以告知患者寻求以下帮助
14、：多吉美护士免费800热线其他专科医师（如皮肤科、消化内科、心内科等）,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应如何选择患者,如何选择患者,服药时机：与TACE联合应用，期间无需停药肝功情况:正常值3倍以下ECOG体能状态：评分0-2肿瘤大小、位置是否有远处转移不影响疗效能做TACE的患者,都可以服用索拉非尼,选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果选择合适患者，提高患者依从性，延长用药时间，使治疗顺利进行,肝癌进展迅速，疾病越晚期越难以逆转选择肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益晚期HCC患者越早接受索拉非尼治疗获益越好,如何选择患者,我们对索拉非尼到底期望值应多大？,联合应用患者更获益充分认识TACE和索拉非尼利与弊联合应用使疾病稳定时间延长，实现带瘤长期生存总体生存时间进一步被延长效果互补：TACE有效控制肝脏病变 索拉非尼控制全身状况严密随访，适时TACE，尽量加大治疗间隔（2.5)越早联合应用，患者获益越大、越早,谢 谢,
