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1、乙肝疫苗接种,特殊人群和有职业危险人群的接种,张文宏上海华山医院,WHO建议高危人群接种乙肝疫苗,WHO推荐接种疫苗的高危人群包括：婴幼儿有职业危险的人群血透患者使用某些血制品的患者如凝血功能异常的患者与携带者有家庭内接触或性接触者 乙肝高发区人群.,Hepatitis B.World Health Organization.Department of communicable diseases surveillance and response.2002;2:51-52,美国经验，值得学习的几个举措 1966-2000,医务人员和其它有职业危险性的人群接种乙肝疫苗的必要性,据估计显示，疫苗接
2、种仅覆盖了全球范围20-60%的医务工作者。仅在欧洲，这一人群中每年有：16,500人感染乙型肝炎990人成为慢性携带者250人患急性肝炎,Van Damme P,Viral hepatitis and liver disease;1997;710-712,实验室和外科医务人员感染乙肝的机会最多,医务工作者中血清标志物阳性率有很大的不同，其中实验室工作者和外科医生特别容易感染乙肝,葡萄牙医院各科室工作人员HBV标志物阳性率,HBV标志物阳性率（%）,Marinho RT,et al;Journal of clinical gastroenterology 1999;18(4):317-322,
3、医务人员接种疫苗可有效预防乙肝,目前的疫苗接种率每年可以预防7500人感染乙肝，但如果所有一线和相关医务工作者中95%行疫苗接种，则这一数字将增至20,500人在美国1985-1995年间，疫苗接种可以有效地使这一人群乙肝相对危险性由9%降至0.8%,Van Damme P,Viral hepatitis and liver disease;1997;710-712CDD Surveillance Report，2000）,回顾性队列研究：医务人员接种在保护患者方面具有重大意义,1992年7月，1位42岁的女性患者在接受胸腺切除术后，获得急性乙肝感染一名患有乙肝的胸外科住院医生参加了手术。该医
4、生在1991年7月开始接受住院医生培训，当时医院为他提供了乙肝疫苗，但未接种该医生在1992年1月出现乏力症状，查HBsAg、抗HBcIgM阳性，在1992年3月病情缓解而恢复工作，但未继续查HBVM。事件发生后追查手术医生，发现该医生为慢性携带者。即对此案例进行深度研究。,追查所有感染患者：共19例/239例,队列分析评估感染途径,院内获得性感染爆发源的研究：160bp的核心区基因序列比较,Hepatitis B vaccination indications,Medical indications:hemodialysis patients or patients who receive
5、clottingfactor concentrates.Occupational indications:health-care workers and public-safety workers who have exposure to blood in the workplace;and persons in training in schools of medicine,dentistry,nursing,laboratory technology,and other allied health professions.Behavioral indications:injection d
6、rug users;persons with more than one sex partner during the previous 6 months;persons with a recently acquired sexually transmitted disease(STD);all clients in STD clinics;and men who have sex with men.,Hepatitis B vaccination indications,Other indications:household contacts and sex partners of pers
7、ons with chronic hepatitis B virus(HBV)infection;clients and staff members of institutions for the developmentally disabled;inmates of correctional facilities;international travelers who will be in countries with high or intermediate prevalence of chronic HBV infection for 6 months,乙肝疫苗的免疫原性的评估,抗乙肝表
8、面抗原抗体（抗HBs）血清转换：血清转换或血清阳转是指抗HBs从低于检测水平上升至检测水平以上；血清保护是指以放射免疫法测定；抗体几何均数滴度（）血清中抗HBs抗体的浓度超过10mIU/ml，达到这一抗体浓度，可保护机体免于临床型感染。,乙肝疫苗免疫应答的类型,高应答：抗HBs达到100mIU/ml低应答：抗HBs 1099mIU/ML无应答：抗HBs10mIU/ml,影响免疫应答的因素,年龄是最大的影响因素：在年龄40岁的成人中获得的保护率为84，60岁以上者中则获得的抗体保护率仅为75；其他影响免疫原性及抗体滴度的因素吸烟肥胖（体重指数）性别（男性）造成免疫低下的基础疾病,影响免疫应答的因
9、素,对58所医院 医务工作者例接受免疫接种者的免疫原性分析,Broca idex=体重/身高(CM)-100,Arch Intern Med 1996;156:222631.,影响人群对乙肝疫苗免疫应答的因素,Wood RC,et al.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9,研究目的：评价接种不同剂量乙肝疫苗的疗效和影响抗-HBs产生的因素入选人群：595例医疗工作者研究设计：评价指标：接种3剂后的6个月内的血清学检查,低剂量组：426例接种10g的乙肝疫苗，0、1、6月,高剂量组：169例接种20g的乙肝疫苗，0、1、6月,Factors Associated
10、 With Lacking Antibody to Hepatitis B Surface Antigen in Health Care Workers Following Vaccination,REF：Wood RC,MacDonald KL,White KE,et al.Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis B vaccination of Minnesota health care workers.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9.,接种不同剂量乙肝疫苗对免疫
11、应答的影响,接种失败的相对危险度（）,35 45 55 65 25 30 35 40 45 吸烟 年龄（岁）体重指数（BMI）,老年人、肥胖、吸烟等人群对疫苗的应答减弱（P0.05）在这类人群中接种高剂量乙肝疫苗，免疫应答的成功率远远高于低剂量疫苗（P0.001）,Wood RC,et al.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9,接种高剂量乙肝疫苗更易产生免疫应答,Wood RC,et al.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9,研究结论：影响对乙肝疫苗免疫应答的因素包括：年龄、吸烟、体重指数等接种高剂量乙肝疫苗能提高该类人群的免
12、疫应答水平,对无应答者的接种策略：对“慢反应者”有效,增加HB疫苗免疫剂量与次数：无应答患者增加3剂后的应答率增加到75%变更接种途径：改用皮内注射，6/7在20周时出现抗-HBs100mIU/ml更换疫苗与低剂量白细胞介素联合注射,特殊人群接种乙肝疫苗的要求,由于免疫系统受损，一些人群易感染HBV和或转为携带者，如：长期受血者血液透析者HIV阳性者器官移植及癌症等使用免疫抑制剂患者合并慢性肝病的患者,长期受血者感染乙肝的途径,目前通过对志愿献血员进行筛查，并在生产血制品时应用病毒灭活程序后，因输血或血制品而感染乙肝者已较罕见 由于无症状感染者的暂时病毒血症或抗原水平太低以至于未能被发现，或由
13、于现有的纯化手段尚不足以清除血浆中的所有病原体。因此，仍会导致受血者感染乙肝,乙肝疫苗在血友病患者中的应用,研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在血友病患者中的疗效入选患者：41例血友病患者研究设计：所有患者接种20g重组酵母乙肝疫苗3剂（0、1、6月）评价指标：每剂接种后的血清转换、GMT,Mannucci PM,et al.Am J Hematol.1988 Dec;29(4):211-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67,血清转换：抗-HBs滴度10IU/LGMT：抗-HBs几何平均滴度,乙肝疫苗在血友病患者中的应用,抗-HBs阳性的患者比例（）,研究结果
14、：接种3剂后，98的患者体内产生抗-HBs滴度10IU/L，GMT为1096IU/L,Mannucci PM,et al.Am J Hematol.1988 Dec;29(4):211-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67,高剂量乙肝疫苗可有效保护血友病患者,研究结论：血友病患者接种高剂量（20g）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护血友病患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度与血源性乙肝疫苗相当,Mannucci PM,et al.Am J Hematol.1988 Dec;29(4):211-4.Assad S,et al.Vacc
15、ine.2000;18:57-67,乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用,研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在地中海贫血患者患者中的疗效入选患者：41例依靠输血治疗的地中海贫血患者2例球形红细胞增多症患者研究设计：所有患者接种20g酵母重组乙肝疫苗3剂（0、1、2月或0、1、6月）评价指标：每剂接种后1个月的血清转换、抗-HBs滴度,Giammanco G,et al.Postgrad Med J.1987;63 Suppl 2:151-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67,乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用,研究结果：接种3剂后血清转换达86，平均抗-HBs滴度为
16、1800IU/L,每剂接种后1个月,血清转换（）,血清转换：抗-HBs滴度10IU/L,Giammanco G,et al.Postgrad Med J.1987;63 Suppl 2:151-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67,地中海患者接种高剂量乙肝疫苗可产生有效保护,研究结论：地中海患者接种高剂量（20g）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护地中海患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度至少与血源性乙肝疫苗相似,Giammanco G,et al.Postgrad Med J.1987;63 Suppl 2:151-4.Assad
17、 S,et al.Vaccine.2000;18:57-67,中国血液病患者与疫苗接种状况,中华医院感染学杂志2004年第14卷第3期,初诊时肝炎病毒感染率,初诊后在其治疗过程中输血后肝炎的发生率为1132%丙型肝炎多见，占943%输血后乙型肝炎的发生率为377%。,标准接种组(10、5、5 g)和加强接种组(10、10、10 g)，均按0、1、6个月程序接种，对照组不接种。,目前疫苗接种的剂量可能偏低,血液病患者接种乙肝疫苗后乙肝表面抗体总的阳转率为66.3%,并且70.5%的患者是在接种后1个月即产生抗体。结论血液病患者对乙肝疫苗接种能产生良好的免疫应答，乙肝疫苗接种尤其是加强接种方案可作
18、为预防血液病患者发生输血后乙型肝炎的有效措施。,血透患者乙肝感染概况,在中国，血透患者的乙肝感染率高达3090血透患者感染乙肝的渠道多 长期血管通路增加暴露时间血透患者共用的血透机及相关设备未进行消毒 已经感染乙肝的医护人员受污染的医用器械及辅助用品（如纱布等）,曹励欧.等.诊断学理论与实践.2004;3(5):369-370 MMWR Recomm Rep.2001 Apr 27;50(RR-5):1-43.,国外对透析患者接种乙肝疫苗策略的摸索,el-Reshaid K,et al.Vaccine.1994;12(3):223-34,研究目的：比较不同接种程序对透析患者的影响及长期疗效入选
19、患者：48例透析患者研究设计：评价指标：每剂接种后1个月和2年后的血清转换,R：随机分组,比较血透患者接种不同剂量和次数的乙肝疫苗,高剂量疫苗，效果更好，保护时间更长接种4剂获得的保护优于3剂,el-Reshaid K,et al.Vaccine.1994;12(3):223-34,*:P0.05,血析患者对40ug乙肝疫苗不同接种程序所产生的血清阳转率的比较,血清转换（）,*,研究结论：透析患者接种40 g乙肝疫苗，可产生有效保护2年后，有75接种4剂的透析患者仍保持有效的抗-HBs滴度,推荐血透患者接种加倍剂量乙肝疫苗（40 g）,el-Reshaid K,et al.Vaccine.19
20、94;12(3):223-34,国外对肾衰患者接种疫苗的策略摸索,Agarwal SK,et al.J Assoc Physicians India.1999;47(2):183-5,轻度：血肌酐平均值为1.5mg-3.0mg%中度：血肌酐平均值为3.0mg-6.0mg%重度：血肌酐平均值为6.0mg%,研究目的：比较两种接种程序对轻、中、重度肾衰患者的疗效入选患者：117例轻、中、重肾衰患者研究设计：评价指标：最后一剂接种后1个月的抗-HBs滴度，血清转换,R,75例肾衰患者接种40g乙肝疫苗，0、1、6月,42例肾衰患者接种40g乙肝疫苗，0、1、2、6月,首剂接种后7个月,比较不同程度肾
21、衰患者接种两种乙肝疫苗程序的效果,不同程度的肾病患者接种3剂和4剂乙肝疫苗的疗效比较,血清阳转（）,Agarwal SK,et al.J Assoc Physicians India.1999;47(2):183-5,肾病患者接种乙肝疫苗越早，则获得保护更好 接种4剂的疗效优于3剂,接种越早，对肾衰患者保护越好,Agarwal SK,et al.J Assoc Physicians India.1999;47(2):183-5,研究结论：肾衰患者越早接种乙肝疫苗，疗效越好肾衰接种40 g乙肝疫苗的疗效优于3剂,CDC recommendation for hemodialysis patien
22、ts,use special formulation of vaccine(40 g/mL)or two 20 g/mL doses administered at one body site.Vaccinate early in the course of renal disease.Assess antibody titers to hepatitis B surface antigen(anti-HB)levels annually.Administer additional doses if anti-HB levels decline to 10 mIU/mL.,迟迟未对透析患者进行
23、全面接种的理由,60的血透患者和85的器官移植患者在接种后不能产生正常的免疫反应。预防血行传播的一般通用措施，特别是将HBsAg阳性患者与HBsAg阴性患者隔离(包括透析室透析机器的分隔应用)，减少透析器的复用，使得HBV感染发生率明显下降。,血透患者按常规接种，保护率低下,血透患者的免疫能力低下，按常规程序接种疫苗后,仅50-60的患者产生保护性抗体,血清保护率（）,两组均接受10ug乙肝疫苗，接种时间为0、1、6月,上海第二医科大学附属仁济医院肾内科.诊断学理论与实践2004年第3卷第5期,透析患者的基线比较,上海第二医科大学附属仁济医院肾内科.诊断学理论与实践2004年第3卷第5期,血透
24、患者抗HBs阳转和未阳转者各项生化指标的比较,我国血透患者的接种策略探讨,慢性肾功能衰竭的患者免疫能力低下作血液透析的患者接种疫苗后产生有效表面抗体(抗HBs)的百分率低，国外报道3次20 g重组疫苗后抗HBs阳性率为42，3次40 g的重组疫苗抗HBs的阳性率为69。我国血透患者接种10 g(重组乙肝疫苗)3次(0、1、6月)HBV疫苗后抗HBs阳转率为517故我们认为我国血液透析患者需要剂量应大于10 g，但是否要与国外推荐剂量一样增加为4O g还需进一步研究。,HIV阳性患者感染乙肝的机会增加,HBV的传染性比HIV强100倍HBV与HIV具有相似的传播方式，因此两者常发生联合感染HBV
25、与HIV联合感染者更易发展为乙肝慢性携带状态和出现病毒的高复制，从而增加了疾病传播的可能感染HBV的HIV患者预后较差，他们的存活率降低50,影响HIV阳性患者对乙肝疫苗应答的因素,对乙肝疫苗的应答率受HIV患者体内CD4细胞的数量和病毒载量影响，因此，接受抗病毒治疗的HIV患者接种乙肝疫苗可提高免疫应答率由于HIV阳性受试者的免疫应答比健康受试者差，因此为获得和维持保护性抗体水平增加接种剂量或次数是安全的,Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.,比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效,研究目的：评价HIV阳性患者接种加倍剂量
26、乙肝疫苗的疗效入选患者：220例HIV阳性患者，双盲，随机，对照研究研究设计：结果评价：血清转换,Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.,220例HIV患者,110例HIV患者接20g乙肝疫苗，0、1、6月,110例HIV患者接40g乙肝疫苗，0、1、6月,比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效,标准剂量和加倍剂量组患者的血清转换分别为 34%和47（P=0.07）CD4细胞计数350个细胞/mm3和病毒载量10,000拷贝/l的患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于接种标准剂量患者CD4细胞计数低、病毒载量多的患者对不
27、同剂量乙肝疫苗的应答率没有明显差异,病毒载量10,000拷贝/ml,CD4细胞计数350个细胞/mm3,*,Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.,接受抗病毒治疗后的HIV患者接种不同剂量乙肝疫苗的比较,血清转换（）,*,接种时间为0、1、6月*:p=0.01*:p=0.008,经过抗病毒治疗的HIV阳性患者接种乙肝疫苗更有效,研究结论：CD4细胞计数350个细胞/mm3和病毒载量10,000拷贝/l的HIV阳性患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于标准剂量,Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):290
28、2-8.,器官移植及癌症等应用免疫抑制剂患者免疫应答低下,器官移植和癌症患者 通常情况会存在免疫抑制 对疫苗的免疫反应较弱由于应用免疫抑制剂，该类患者接种乙肝疫苗后应答率很低,Chalasani N,et al;Liver transplant and surgery 1998;4(2):128-132,高剂量乙肝疫苗，提高免疫应答率,在接受骨髓移植的地中海贫血患者按0、1和6个月程序接种20g乙肝疫苗后，获得的血清保护率达到100%乙肝患者接受肝移植后的疫苗接种有争议,Li Volti S,et al;Bone marrow transplantation 1997;19:157-160Sa
29、nchez-Fueyo A,et al;Hepatology 2000;31(2):496-501,当前乙肝患者肝脏移植后HBV再感染的预防,1、国内用法。拉米夫定100 mg/d，口服，HBIg 400-800 U/d，肌肉注射，连续1周;后改为HBIg 400-800 U/周，连续1个月，再改HBIg每2周1个月400-800 U，连续2-6个月;最后每月给予HBIg 400-800 U,2、国外用法。术前拉米夫定150 mg/d，术后第1-7天静脉注射HBIg 10 000 U/d，然后肌肉注射HBIg 10 000 U/周，连续3周，以后每3周肌肉注射HBIg 10 000 U，长期应
30、用。有人于术后第1天起口服拉米夫定150 mg/d，术后第1-7天静脉注射HBIg 10 000 U/d，连续6个月，以后肌肉注射HBIg 500 U，共18个月。3、亚太地区肝病学家建议用法。对于HBV引起的急、慢性肝衰竭而在6个月内行肝移植者给予拉米夫定100 mg/d，口服，术后继续服用同时，术后第1周肌肉注射HBIg 400800 U/d，然后每周1次，共1个月，以后每2周或4周1次，共2-6个月，最后每月1次，长期维持。,Hepatitis B Immunoglobulin Discontinuation Followed by Hepatitis B Virus Vaccinati
31、on:,A New Strategy in the Prophylaxis of Hepatitis B Virus Recurrence After Liver ransplantation,？,HEPATOLOGY February 2000,入选病例,liver transplantation for conditions related to nonreplicative HBV infection(hepatitis B surface antigen HBsAg positive,hepatitis B e antigen HBeAg negative,and HBV DNA ne
32、gative);at least 18 months of HBIG administration;no HBV infection recurrence,normal or slightly altered liver graft function,and low-grade immunosuppression at the time of vaccination.,HEPATOLOGY February 2000University of Barcelona,Barcelona,Spain.,患者特征与应答,在经过选择的病例中应答率高,接受肝移植后的患者于0、1和6个月接种40g乙肝疫苗后
33、，82%患者产生了保护性抗体，可以保证HBV相关疾病肝移植后停用HBV免疫球蛋白（HBIG）进行预防达18个月。在这些患者中，疫苗接种可以避免终生注射HBIG,Challenge：really?,Fifty-two patients on lamivudine prophylaxis at a median of 412 days(median,370-2040 days)after transplantation for chronic HBV-related liver disease received two courses of an accelerated schedule of d
34、ouble-dose recombinant HBV vaccine.Before vaccination,all patients were seronegative for HBsAg,anti-HBs and HBV DNA(by qPCR).Three intramuscular doses of vaccine(40 microg each)were administered monthly and another identical course was repeated after 3 months.Lamivudine(100mg/day)was continued throu
35、ghout the study.,Journal of Hepatology 43(2005)283287Centre for the Study of Liver Disease,Department of Surgery,The University of Hong Kong,似乎不行,After the first course,two patients developed a weak response(anti-HBs titre of 12 mIU/mL)that disappeared rapidly.One early responder developed anti-HBs(
36、27 mIU/mL)again after the second course but the other did not.Two other patients developed response(anti-HBs titre of 17 and 103 mIU/mL,respectively)giving an overall response rate of 7.7%.The antibody level declined rapidly.At the end of the study,one patient who did not respond had developed viral
37、 breakthrough which was treated with adefovir dipivoxil therapy.CONCLUSIONS:Active immunization with two courses of double-dose recombinant HBV vaccine has limited efficacy in patients receiving lamividine prophylaxis after liver transplantation.,对患者基线水平的回顾,四例应答者的情况,在HBIg联合拉米夫定治疗的病人接种,double course
38、of double dose recombinant HBV vaccine.Vaccination has been started 1 month after HBIg discontinuation,and lamivudine(100 mg/day)was given throughout the study.The first cycle consisted of 0,1-and 6-month schedule,and,in nonresponders,second cycle 0,1-,2-month schedule.Fourteen patients included int
39、o the study.Only one patient seroconverted(an anti-HBs titre of 37 IU/L)after the first cycle.No other patient responded to second cycle.,J Viral Hepat.2005 Mar;12(2):212-5.Department of Gastroenterology,Ege University Medical School,Izmir,Turkey,结论,当前HBIG与核苷类似物仍是预防乙肝患者肝移植后HBV复发的主要手段在合适的患者中进行疫苗接种是值得
40、探索的课题,合并慢性肝病的患者感染乙肝的危害,患其它肝病，如酒性肝病、脂肪肝、乙肝外的其他肝炎病毒感染者等感染乙肝的危险性较高，这些患者如重叠感染HBV,可加重肝脏损害，甚至出现病情恶化。因此，有其他肝病的患者应接种乙肝疫苗,丙肝患者感染乙肝的危害,据报告HBV/HCV同时感染增加暴发性肝衰竭的危险性据估计慢性乙肝患者中10-15%有HCV感染。这些患者中HCV是肝脏病变的主要原因，但肝脏病变通常比单独HBV感染时重HBV和HCV双重感染的患者发生肝细胞癌的比例高于单纯感染任何一种病毒的患者,Koziol DE,Henderson DK,Curr Opin infect Dis;1993;6,
41、506,乙肝疫苗在慢性丙肝患者的使用,研究目的：评价乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的安全性、免疫原性及治疗效果入选患者：56例慢性丙肝患者，35例健康人研究设计：结果评价：试验前和每剂接种后1个月的血清学指标,Lee SD,et al.J Med Virol.1999;59(4):463-8.,I组：26例慢性丙肝患者,II组：35例健康人,III组：30例慢性丙肝患者,接种20g乙肝疫苗，0、1、6月,随机分组,乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的应用,首剂接种4个月后I组患者的血清保护率与健康人相似 接种3剂后I组患者的ALT 水平明显降低,Lee SD,et al.J Med Virol.1999;59(4):463-8.,慢性丙肝患者接种乙肝疫苗安全、有效,Rosman AS,et al.Am J Med.1997;103(3):217-22,研究结论：慢性丙肝患者接种乙肝疫苗是安全的慢性丙肝患者接种乙肝疫苗产生的保护与健康人相似接种后，慢性丙肝患者体内ALT水平显著降低,总结,乙肝疫苗仍是新生儿以外人群预防乙肝的最佳方法有职业危险的人群与血透、输血依赖者等高危人群应该注射乙肝疫苗研究显示对于存在影响乙肝疫苗应答率危险因素的人群应加大疫苗接种剂量或者采取加强免疫的策略今后还需加强对于中国特殊人群接种乙肝疫苗的研究,谢谢,
