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1、何謂實證醫學,台大內科 張家勳 MD,MSc in Clinical EpidemiologyE-mail address:,Our Goals,觀念澄清什麼是“實證醫學”?為什麼要推動實證醫學教學?實證醫學教學 和一般教科書上談的知識 有什麼不一樣?,平常醫師是如何去診斷、治療患者?,醫生,請問,“我到底有沒有病?”“我該不該吃藥?”“我一定要開刀嗎 還有沒有更好的方法?”“我還能活多久?”,臨床上面臨的問題有許多不確定性,這種不確定性是以機率來表示機率的估計 可以來自個人以往的經驗,但免不了有某種程度的偏差沒有任何一位臨床醫師擁有完全足夠的臨床經驗,可辨識大部分慢性病之間細微又長期的互動關
2、係,53 位COPD AE 患者接受吸入性支氣管擴張劑及一種實驗藥物治療,六個小時後,患者的症狀有顯著改善;甚至有 1/4 的患者 PEFR 改善 40%以上 Bullard MJ,et al.Am J Emerg Med 1996;141:139-43,你相信你的觀察嗎-猜猜看他們接受什麼治療?,Do Something is Better than Do Nothing?,“依據我的經驗:肝硬化合併門脈高壓的患者,接受分流手術治療(Portal-Systemic Shunting)者 比未接受手術治療者,發生食道靜脈出血的機率要來得少腹水比較容易控制因此也活得比較久”,分流手術是否能增加肝
3、硬化合併門脈高壓患者的存活率?Gastroenterology 1966;50:684-91,降血脂藥物 Clofibrate 是否能降低高血脂合併心臟病患者之死亡率?NEJM 1980;303:1038-41,Clinical outcomes depend on:,Severity of illness Co-morbidity Other prognostic factors(known and unknown)Drug compliance,health awareness,social support Treatment,生理學與病理學是瞭解疾病機轉及治療患者的基礎，然而,醫學理論往
4、往繁多而不一致看似合理的治療原則有時對病人反而有害-以心肌梗塞後病人的心律不整為例瞭解疾病的病理生理學是必要的，但是單是如此對於臨床執業來說仍是不夠的。所以英國醫師 Archie Cochrane 大力提倡隨機對照試驗的重要性，並指出醫療資源應運用於經嚴謹研究證實有效的治療 才能提供合理的服務。,何謂實證醫學,“Conscientious,explicit,and judicious use of current best evidence in making decisions about individual patients”Archie Cochrane 1972設計良好的臨床研究才是
5、讓證據說話的基石不是只有隨機對照試驗才算是證據;目前的證據未必是完美的,絕對正確的將來有可能有新的證據出現,我們為什麼要學(教)“實證醫學”?,我們為什麼要提倡實證醫學?,提供獨立思考 終生學習的模式及技巧同時提升臨床研究及醫療照護之品質參考以嚴謹科學原則為依據的觀察 作為臨床決策的指引提供最佳的臨床照護 減少不必要的支出,有多少醫師在醫學院唸書的時候有聽過PET、EBCT、脈衝光以及各式各樣新的診療方式?您是如何去學習、評估、應用新的醫療科技?,評讀文獻常犯的錯誤,隨便找一篇文章花很多時間 但找到品質不是很好的文章先看結果,再看討論,對於研究背景和方法卻不詳讀看完文章對照顧病人並沒有幫助,有
6、人說 現代醫學本來就是以實證為基礎的；我們現在要談的實證醫學教學 和一般教科書上談的知識 有什麼不一樣?,Constantly questioning attitudeLifelong learningChange learners behavior(literature searching,reading,practicing)Better patient care and outcomes,有什麼系統性的方式 能讓學生容易養成終生學習、獨立思考的習慣和技巧?,實證醫學的五大步驟,Step 1:如何明確的分析我們所面臨的臨床問題?Step 2:證據在哪裡?如何有效率的搜尋文獻Step 3:臨
7、床研究的結果可信嗎?Step 4:其臨床意義為何?Step 5:我該如何利用臨床研究的結果照顧我的病人?,教授實證醫學時 需要特別提醒大家的,初步的研究報告結果仍需要進一步的驗證目前沒有充分證據支持的治療並非一定無效 參考國外臨床研究的結果 應用於國內病患的照顧 需要考慮人種、環境、醫療制度等種種之間的差異 除了強調實證外 在診治療病患時 仍應尊重病患的選擇(preference),如何明確的分析臨床問題,台大內科 張家勳 MD,MSc in clinical epidemiology,實證醫學的五大步驟,Step 1:如何明確的分析我們所面臨的臨床問題?Step 2:證據在哪裡?如何有效率的
8、搜尋文獻Step 3:臨床研究的結果可信嗎?Step 4:其臨床意義為何?Step 5:我該如何利用臨床研究的結果照顧個別病人?,Ask Answerable Clinical Questions,請判問題是屬於:一、治療 的療效、安全性、可行性 二、診斷 工具的準確性 三、疾病表現 與鑑別診斷四、預後(即自然病史;如:這個病真的需要開刀嗎?不開刀會怎樣?)五、效益 cost-effectiveness問題按 Patients Intervention Comparison Outcome 做更明確的描述(Answerable clinical questions)*請注意什麼是目前的照護標準
9、 Standard of care,Clinical scenario(I),林先生,a 60 y/o cook,visited ER due to increased productive cough and dyspnea for 3 daysCOPD diagnosed for 3 years;FEV1 65%predicted;never been hospitalized Smoking:1 PPD for 30 yrs,quitted for 1+year Rx:Atrovent 2 puff bid,Mucosolvon 1#tid.PE:160/90 mmHg,36.8,110
10、,24;diffuse wheezing WBC 9800,CxR:no definite pneumonic patchSymptoms not responded to Bricanyl IH q30min X 2,How to ask a meaningful question?,“學長,這個病人要不要用類固醇?”“老師,我們要不要開類固醇給這個病人?”,The specific,answerable clinical question:,PatientsIntervention vs.ComparisonOutcomes,用什麼治療,比較什麼治療,In COPD patients wi
11、th acute exacerbation andmoderate airflow obstructionquit smokingnever been treated by steroids no evidence of pneumoniaSystemic steroids,as compared with placebo,有什麼好處?,Be able to:Relieve symptoms Improve lung function/air flow obstruction(FEV1 or PEFR)Reduce treatment failure(death,intubations,rea
12、dmission,or intensification of drug therapy)Shorten length of hospital stay?,療效是不是大於副作用?,Be able to:Relieve symptoms Improve lung function/air flow obstruction(FEV1 or PEFR)Reduce treatment failure(death,intubations,readmission,or intensification of drug therapy)Shorten length of hospital stay?Not r
13、isk of infection,hyperglycemia,or GI bleeding?,Clinical scenario(II),王太太 70歲 有慢性關節炎的病史 長期服用NSAID。這次因吐咖啡渣、解黑糞前來急診 經內視鏡檢查為胃潰瘍合併出血 並住院接受治療。三天後發生咳嗽、發燒、氣促等症狀 WBC:14000/mm3 CxR:infiltrate over bilateral lower lungSputum Gram stain:G(+)cocci with phagocytosisSputum Acid-fast stain:few acid-fast bacilli?,Ho
14、w to ask a meaningful question?,“學長,我們是不是直接就要開始讓病人接受抗結合藥物的治療,還是先安排她做痰液的TB-PCR檢查?”,The specific,answerable clinical question:,PatientsIntervention vs.ComparisonOutcomes,The specific,answerable clinical question:,在懷疑肺結核的患者成人尚未接受治療HIV 陰性PPD test 陽性痰液檢體的 Nucleic acid amplification/TB-PCR testMycobacteri
15、um tuberculosis Direct(MTD)test AMPLICORIn-house,The specific,answerable clinical question:,與下列常用的檢查相較臨床診斷(clinical symptoms+risk factors+CxR)痰液 acid-fast bacilli AFB stain痰液 TB culture在下列各方面 孰優孰劣?準確度(accuracy;i.e.,sensitivity and specificity)安全性所需時間花費,國際間常用的實證醫學評估報告資料庫,Cochrane database of systemat
16、ic reviewGuideline clearinghouse:ov美國 AHRQ website:英國 NICE website:加拿大 CCOHTA website:蘇格蘭 SIGN website:紐西蘭 NZGG website:www.nzgg.org.nz,案例一,71歲女性，有慢性支氣管性炎、心房纖維顫動、慢性退化性關節炎等疾病，曾分別於民國88至90年間接受兩次超音波跟骨骨質密度測定檢查，檢查結果分別呈示T-score3.6及3.7，經診斷為骨質疏鬆症第四度，故接受Calcium Citrate 950mg 1#BID 的治療。審查專家認為病人接受骨密度檢查之方式和部位並不適
17、宜,The specific,answerable clinical question:,Patients:停經後的婦女Intervention:以超音波測量跟骨所得的骨密度Comparison:以DXA測量脊椎或髖骨的骨密度Outcomes:準確預測未來骨折的發生 花費 方便性,案例二,病患為24歲女性，因頭痛、嘔吐至急診就醫，就診時意識及理學檢查均正常 但於藥物治療後頭痛、嘔吐症狀並無緩解，醫師懷疑有蜘蛛膜下腔出血，安排頭部CT(無顯影劑)，其檢查報告為：腦皮質髓質接合處變不清晰、腦室變小、皮質溝閉塞，顯示有腦腫脹；疑為不明原因之腦水腫，可能為假性腦瘤或創傷導致。健保局認為該醫師未進行詳細
18、神經學檢查，且在此案例中CT為非必要之檢查。,The specific,answerable clinical question:,蜘蛛膜下腔出血的患者中，有多少百分比在一開始 的理學/神經學檢查 均為正常?在頭痛急性發作 雖經藥物治療後症狀並未緩解的患者中，罹患蜘蛛膜下腔出血的可能性有多高?,案例三,50歲女性，因持續有胃酸逆流、心灼熱之症狀，經診斷為逆流性食道炎，胃鏡檢查結果為糜爛性食道炎，grade B，醫師依氫離子幫浦阻斷劑(PPI)相關藥品給付規定向健保局提出事前審查申請。審查醫師認定為非治療必需，而應考慮手術治療，故不予同意使用。,The specific,answerable c
19、linical question:,Patients:罹患中等程度逆流性食道炎的患者 在接受急性期(6-8週)PPI 治療後Intervention:降低逆流的手術Comparison:長期PPI維持療法 Outcomes:患者症狀、生活品質 食道炎復發率 併發症(食道狹窄、食道癌)醫療成本,案例四,63歲女性，有糖尿病、高血壓、肝硬化等病史，於住院檢查時發現肝右葉有一顆肝細胞癌，進而分別接受二次無線頻率電熱消除療法（radiofrequency ablation,RFA）（目前支付標準無此項申報項目）。申請人以肝腫瘤內酒精注射PEIT申報費用，初核時以與事實不符為由不予給付，申請人以病人接受
20、RFA若以一般PEIT計價才作2次，比一般PEIT作4-6次更便宜.申複，又以PEIT之治療乃以針穿刺打藥，而與RFA雷同，在其他各科給付項目亦有健保項目不周全而以類似項目取代者，且病人追蹤後腫瘤縮小，可見其效果。為由，向本會提起爭議審議。,The specific,answerable clinical question:,Patients:肝硬化合併小型肝癌 但無法開刀的患者Intervention:電燒法 Comparison:酒精注射Outcomes:患者存活率 反應率 併發症，包括腹痛、發燒等不適 住院天數 經濟效益,案例五,67歲男性，有定向感及記憶力差等症狀，診斷為Alzheim
21、ers disease，以 Aricept 1QD 治療，使用六個月後評估CDR為1級，MMSE為11分，故以 Aricept 繼續治療，因之後評估CDR降為2級，故醫師以 Aricept 治療效果不佳為由，擬改以另一藥物 Exelone 治療。健保局以同類型藥物，非治療所需，不予同意。,案例六,31歲女性，因反復下腹疼痛及經痛就診，經口服藥物治療無效，近日因症狀加劇，疑似子宮內膜異位症，安排住院而接受腹腔鏡手術治療。經腹腔鏡檢查，發現子宮有瘤狀突起(1cm)及多囊性卵巢，認為其為引起疼痛及排卵功能不足之原因，故以腹腔鏡取掉兩處腫瘤。其病理組織切片檢查報告顯示為 adenomyosis 與 e
22、ndometriosis。醫師認為前者的腫瘤較難拿掉，所花的時間比切除肌瘤的時間更多，故以 myomectomy 同等給付應屬合理。審查醫師認為病患僅有腹部疼痛，且病理報告不符子宮肌瘤切除術論病例計酬案件之要件，改以子宮肌瘤切除術一般案件給付(健保尚無腹腔鏡子宮肌瘤切除術之支付標準)。,案例七,林先生,30歲銀行行員,這次來門診的主述為三週來不典型胸痛、心悸、以及有一次近乎暈厥急診部醫師臆斷:過度換氣症候群 Holter ECG:sinus tachycardia心臟超音波檢查:二尖瓣脫垂合併輕度逆流“我會不會有立即的生命危險呢?”,其它常用的網路資源,Clinical Evidence:Ba
23、ndolier:專科醫學會網站AHA:AASLD:ACG:ACCP:K/DOQI:AAN:,How Should I Use Articles about Therapy/Prevention?,Examples for evidence-based practice台大內科 張家勳/楊泮池教授,How to ask a meaningful question?,“給寶寶喝LGG優酪乳對身體有沒有好處?”,The specific,answerable clinical question:,PatientsIntervention vs.ComparisonOutcomes,什麼樣的人,小朋友
24、開發中國家營養不良的小朋友上托兒所的小朋友生病住院的小朋友健康的小朋友成人健康人旅行的人使用抗生素的人,用什麼治療,比較什麼治療,Intervention:“益生菌”(Probiotics)“乳酸菌”(Lactobacilli)“LGG”(Lactobacillus rhamnosus strain GG)Comparison:不飲用PlaceboL.acidophillusBifidobacterium bifidum,有什麼好處?,預防感染性腹瀉(細菌引起的,病毒引起的)使用抗生素引起的腹瀉(特別是 Clostridium difficile 所引起的)呼吸道感染,泌尿道感染,其它方面的感
25、染 治療腹瀉:減輕腹瀉嚴重度減少腹瀉次數縮短腹瀉天數,該如何證明 LGG 的療效呢?,小明五歲前體弱多病,自從飲用 LGG 牛奶以後,就很少感冒了隔壁阿媽給他的孫子喝 LGG 牛奶,比我家阿明的抵抗力好得多,該如何證明 LGG 的療效呢?,根據某家醫學中心的研究 LGG 可改善腸道內生態平衡,使壞菌不容易滋長,同時並增加人體腸道製造抗體的能力某觀察性研究顯示:服用LGG優酪乳越多的人,發生腸胃道、泌尿道、以及呼吸道感染的情況越少,Users Guides to the Medical LiteratureUsing Electronic Health Information resources
26、,Clinical Evidence:Cochrane LibraryCochrane Database of Systematic ReviewsBandolier:National guideline clearinghouse:JAMA 2000;283:1875-9,www.guideline.gov,ACP Journal Club,MEDLINE Search:Hierarchy and Methodological Filter,Meta-analysis/Systematic review:Meta-analysis in publication type(use LIMIT)
27、Systematic review(search field:Textword)Randomized Controlled Trial in publication typeControlled Clinical Trial in publication type,健康的小朋友長期飲用LGG牛乳 能將 感染性腹瀉的危險性降低多少?,將問題分解為數個層面(並不是全部都需要用於搜尋)病人族群 健康的小朋友介入方法 LGG結果 感染性腹瀉研究設計 系統性文獻回顧 或 隨機對照試驗找出每個層面的同義字、變異的拼法、及subject headings:以 LGG 為例,可考慮下列字彙:LGG,Lacto
28、bacillus,Lactobacilli,Probiotics,What we have now,Lactobacillus GG reduced diarrhea incidence in children treated with antibiotics-ACP J club 2000;133(1):24;J Pediatr.1999;135:564-8Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children:A meta-analysis-Pediatrics 2002;109:678-84Probiotics in
29、 prevention of antibiotic associated diarrhea:meta-analysis-BMJ 2002;324:1-6Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children:a systematic review-Cochrane database of systematic reviews,Issue 3,2002,Effect of Long Term Consumption of Probiotic Milk on In
30、fections in Children,Design:Randomized,double blind,placebo-controlled trial lasted 7 months over the winter Setting:18 day care centers in similar socioeconomic areas in Helsinki,FinlandPatients:571 healthy children aged 1-6 yearsExcluded children with allergy to cows milk lactose intolerancesevere
31、 food allergy,and other severe chronic diseaseBMJ 2001;322:1-5,Effect of Long Term Consumption of Probiotic Milk on Infections in Children,Intervention:The Lactobacillus milk(1%fat,5-10 x 105 cfu/ml of LGG)The control milk(same component but without LGG)The aim was a daily consumption of 200 ml;othe
32、r products containing probiotic bacteria were forbiddenMain outcome:#of days with respiratory and GI symptoms(from symptom diary recorded by parents)Absences from day care center due to illness#of children with URI with otitis media,sinusitis,acute bronchitis,pneumonia as diagnosed by a doctorAntibi
33、otic treatments during the seven month intervention,Are the results of the study valid(I)?,Was the assignment of patients to treatments randomized?Was the randomization list concealed?Were the groups similar at the start of the trial?JAMA 1993;270(21):2598-2601,Are the results of the study valid(II)
34、?,Were patients,health workers,and study personnel“blind”to treatment?Aside from the experimental intervention,were the groups treated equally?Was follow-up complete?Were patients analyzed in the groups to which they were randomized(intention-to-treat analysis)?JAMA 1993;270(21):2598-2601,另一篇主題類似的研究
35、有什麼弱點?,某家醫院將 100 位年齡 0.55 歲腹瀉小於 5 天的小朋友,隨機分配至治療組(AB菌)及對照組(靜脈注射補充水分),觀察益生菌的療效,由護士小姐觀察小朋友之後腹瀉時間的長短(定義為至最後一次水瀉出現的時間),以 Students t test 及 2 test 作分析統計,發現治療組的小朋友在入院後第一天及第二天的腹瀉次數有顯著的減少,在整個腹瀉時間上也有明顯的減少(3.1 vs.3.6 days,p 0.01)Acta Paediatr Tw 2001;42:301-5,What were the results?,研究的結果可有不同的方式表達,Why use NNT?,
36、一篇研究的結果是不是就可以確定治療一定有效?系統性文獻回顧和傳統的文獻回顧有什麼不同?,其他有關益生菌是否能預防小兒腹瀉的研究結果如何?,Oxford Center for Evidence-based Medicine Levels of Evidence(May 2001),How Should I Use Articles about Diagnosis?,Examples for evidence-based practice台大內科 張家勳/楊泮池教授,Physicians have always had their favorite strategies for the diagn
37、ostic management of most problems.But as new tests become available,strategies have changed,are changing,and will continue to change Paul Cutler MD.,Clinical scenario,王太太 70歲 有慢性關節炎的病史 長期服用NSAID。這次因吐咖啡渣、解黑糞前來急診 經內視鏡檢查為胃潰瘍合併出血 並住院接受治療。三天後發生咳嗽、發燒、氣促等症狀 WBC:14000/mm3 CxR:infiltrate over bilateral lower
38、 lungSputum Gram stain:G(+)cocci with phagocytosisSputum Acid-fast stain:few acid-fast bacilli?,臨床診斷常犯的錯誤,以為檢查結果為陽性就能100%的確定患者有病忽視了患者罹患該疾病的基本可能性(prior probability)不了解診斷工具本身的特性(敏感度、特異度)重複地選擇不會影響患者處置的檢查,What we will learn today,Step 1:如何明確的分析我們所面臨的臨床問題?Step 2:證據在哪裡?如何有效率的搜尋文獻Step 3:臨床研究的結果可信嗎?Step 4:其
39、臨床意義為何?Step 5:我該如何利用臨床研究的結果照顧我的病人?,How to ask a meaningful question?,“學長,我們是不是直接就要開始讓病人接受抗結合藥物的治療,還是先安排她做痰液的TB-PCR檢查?”,Step 1:如何明確的分析我們所面臨的臨床問題?,The specific,answerable clinical question:,PatientsIntervention vs.ComparisonOutcomes,Step 2:證據在哪裡?如何有效率的搜尋文獻,The role of clinical suspicion in evaluating
40、a new diagnostic test for active tuberculosis,Design:Prospective cohort studySetting:6 medical centers and 1 public health TB clinic between Feb and Dec 1996.Participants:425 patients suspected of having active pulmonary TB based on symptoms,risk factors,PPT test,CxR findings.Identified by chest or
41、ID specialist.Not eligible if they received multi-drug treatment for TB for 7 days during the past 3 months.JAMA 2000;283:639-45,The role of clinical suspicion in evaluating a new diagnostic test for active tuberculosis,Description of test:Enhanced MTD.Site physician estimated the probability(0%100%
42、)that the patient had TB,based on clinical judgment;physicians were blinded to the results of E-MTD.All other lab results(might include AFB smears)were available.Reference standard:Definite active TB:high clinical suspicion(80%)and 2 positive culturesDefinite absence of active TB:low clinical suspic
43、ion(10%)without any positive cultureOtherwise,the cases were reviewed by the independent expert panel:at least 2 of the 3 members had to consider the patient to have or to be free of TBJAMA 2000;283:639-45,Step 3:這篇臨床研究的結果可信嗎?,Are the results of the study valid?,Did the patient sample include an app
44、ropriate spectrum of patients?Was there an independent,blind comparison with a reference standard?Did the results of the test influence the decision to perform the reference standard?Were the methods for performing the test described in sufficient detail to permit replication?JAMA 1994;271:389-91,試比
45、較不同研究患者納入方式對研究可信度的影響,Almeda J et al.收集238位肺結核患者檢體,與46位健康醫學院學生及47位未感染肺結核COPD患者所收集到的檢體相比較,發現:TB-PCR在診斷肺結核的敏感度為62%,特異度為100%Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:859-867,What is“Spectrum of Patients”?,The range of features found in patients used to challenge a tests sensitivity and specificity to dist
46、inguish people with or without diseaseFor both diseased and comparative groups,considerPathologic spectrum Clinical spectrumCo-morbid spectrumN Engl J Med 1978;299:926-930,試比較不同研究黃金標準的選擇對研究可信度的影響,在一項前瞻性研究中,Bodmer T et al.收集了621個懷疑罹患肺結核患者的呼吸道檢體,以結合菌培養當作診斷的黃金標準,發現TB-PCR的敏感度74%,特異度為99%J Clin Microbiol
47、1994;32:1483-1487,Bias in Associating the Test Results and the Disease,Diagnostic-review biasThe test result affects the subjective review of the data that establish the diagnosisValues of Doppler ultrasound in diagnosis of clinically suspected deep vein thrombosis.BMJ 1975;4:552-4 Test-review biasA
48、 test that is interpreted subjectively can be biased by the knowledge of the diagnosisValue of infarct-specific isotope(99m Tc-labeled stannous pyrophosphate)in myocardial scanning.BMJ 1975;3:517-20.,Bias in Associating the Test Results and the Disease,Incorporation biasThe test result is actually i
49、ncorporated into the evidence to diagnose the diseaseA test for patency of the cystic duct in acute cholecystitisAnn Intern Med 1975;82:13-17Work-up biasThe result of the test may affect the subsequent clinical work-up needed to establish the diagnosis,Verification Bias or Work-up Bias,Oxford Center
50、 for EBM Levels of Evidence,Step 4:其臨床意義為何?,What are the results?,Are likelihood ratios for the test results presented or data necessary for their calculation provided?JAMA 1994;271:703-707,Predictive values have more explicit clinical meanings,But will change while prevalence changes,A single cut-o
