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1、1,三、药物作用机制,2,药物作用机制,药物作用的机制(mechanism of action)是阐明药物在什么地方起作用和为什么起作用的道理。由于药物种类繁多，故药物作用机制也是多种多样的。目前，对药物作用机制的研究，虽然已从器官水平深入到组织、细胞、亚细胞、一直到分子水平，但仍有许多问题仍不十分清楚，需要进一步研究。这里只做主要归纳，每个药物的详细机制，将在相应的药物中叙述,3,1.改变理化性质 如将甘露醇高渗溶液注射入静脉，由于渗透压作用，使组织中水分进入血管，以消除组织水肿，如脑水肿等。又如口服碳酸氢钠，通过中和过多胃酸，降低胃内酸度，治疗消化性溃疡等,4,2.改变酶的活性 有的药物可
2、通过提高或降低酶的活性而产生药理作用。如新斯的明通过抑制胆碱酯酶，使乙酰胆碱破坏减少，而呈现拟胆碱作用；解磷定能使被有机磷酸酯类所抑制的胆碱酯酶复活，水解过度堆积的乙酰胆碱，用于解救有机磷酸酯类中毒；有些药物本身就是酶。如胃蛋白酶、胰蛋白酶等,5,3.影响细胞膜离子通道 如局麻药阻断神经细胞膜上的钠离子通道而产生局麻作用;硝苯地平阻滞血管平滑肌细胞膜上的钙通道,使血管平滑肌舒张,而降低血压,6,4.影响体内活性物质的合成和释放 体内活性物质有激素、神经递质、前列腺素、组胺等，它们在体内有着及其广泛的作用,对调节机体的功能起着重要的作用。有些药物可通过影响这些活性物质的合成或释放而发挥作用。如阿
3、司匹林通过抑制体内前列腺素的合成而产生解热、镇痛、抗炎抗风湿作用;麻黄碱通过促进交感神经末梢释放递质去甲肾上腺素而产生拟交感神经作用,7,5.影响机体的代谢 如硫酸亚铁中的铁离子可参与血红蛋白的合成，用于治疗缺铁性贫血；维生素D参与钙磷代谢，可治疗佝偻病。氟尿嘧啶与尿嘧啶的结构相似，却无尿嘧啶的生理作用，当掺入恶性肿瘤细胞的DNA和RNA中时，却能干扰蛋白质的合成，起到抗肿瘤作用,8,6.抑制或杀灭病原体 感染性疾病是由细菌、病毒、真菌等致病微生物和寄生虫侵入机体所引起的。有些药物在体内或体外具有抑制或杀灭病原体的作用，从而可用于防治这些感染性疾病,9,7.通过受体产生作用 受体的概念和特性
4、受体(receptor)是指在生物进化过程中形成的，位于细胞膜或细胞内，能与配体结合，并能引起细胞功能改变的大分子物质。,10,药物与受体的关系,D+R,D-R 复合物,效应,11,配体(ligand):能与受体结合的小分子物质。配体有内源性和外源性，神经递质、激素、局部活性物质（protaglandin,histamine,cytokine,growth factor）等为内源性配体，也称第一信使；一些毒物和药物则为外源性配体。受体均有相应的内源性配体。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位称为结合位点或受点（binding site）。,12,受体具有如下特性：灵敏性（sensitivi
5、ty）受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应(浓度范围 10-12 10-9 mol/L)；特异性（specificity）引起某一类型受体兴奋反应的配体，其化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同。同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似,13,饱和性（saturability）受体的数量是一定的，因此配体与受体的结合具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争抑制现象；可逆性（reversibility）配体与受体的结合是可逆的，配体与受体的复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢产物；多样性（multiple-variation）同一受体可广泛分布在
6、不同的细胞而产生不同的效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素的调节，经常处于动态变化之中。,14,配体与受体结合 亲和力(affinity)：配体与受体结合的能力。决定药物的作用强度。配体与受体的结合主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键以及范德华引力，其中以离子键较常见。内在活性(intrinsic activity)：配体激动受体的能力。决定药物的最大效应。受体激动药(full agonist)有亲和力又有内在活性的药物。,15,部分受体激动药(partial agonist)有亲和力有较弱内在活性的药物。又称为具有内在活性的拮抗药受体拮抗药(antagonist)
7、有亲和力而没有内在活性的药物，应用后可占据受体，阻断受体激动药（主要是内在活性物质）对受体的激动作用。,16,受体结合量与效应的关系 D+R DR E,17,根据受体拮抗药与受体结合是否具有可逆性而分为竞争性受体拮抗药和非竞争性受体拮抗药。竞争性受体拮抗药（competitive antagonist）能与受体激动药竞争相同受体，其结合是可逆的，能够通过增加受体激动药的剂量，使竞争性受体拮抗药的拮抗作用减弱直至消失；,18,激动药+拮抗药,大剂量激动药+拮抗药,19,非竞争性受体拮抗药（noncompetitive antagonist）与受体的结合是以共价键结合，多为不可逆性结合，可引起受体
8、构型的改变，干扰受体激动药再与受体的结合，因此，通过增加受体激动药的剂量，不能使非竞争性受体拮抗药的拮抗作用减弱，受体激动药作用的恢复要待新受体的形成,20,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,21,受体的调节 在生理、病理或药理等因素的影响下，受体的数量、亲和力或效应力方面的变化称为受体的调节。受体的调节是实现机体内环境稳定的重要因素。1.向上调节（up regulation）用药后使受体的数量增加。受体的向上调节使药效增强。如长期应用受体阻断药，使受体向上调节，一旦突然停药，因受体数目增多而对体内递质去甲肾上腺素的反应性增强，可引起心动过速、心律失常或心肌梗死等；,22,2.向下调节（
9、down regulation）用药后使受体的数量减少。受体的向下调节使药效降低。这是长期应用受体激动药而产生耐药性的机制之一受体的分类和引起效应的机制 根据受体蛋白结构，信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为以下几类,23,G蛋白耦联受体 是一类由GTP结合蛋白将配体带来的信息转导给效应器蛋白，产生生物效应的受体。G蛋白有许多类型，常见的有兴奋性 G蛋白（stimulatory G protein Gs）,激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase AC），使cAMP增加，cAMP能激活蛋白激酶A（protein kinase A PKA），PKA在ATP的存在下，
10、能使许多蛋白质的丝氨酸残基或苏氨酸残基磷酸化，从而产生生物效应；抑制性 G蛋白（inhibitory G protein Gi）,抑制AC使cAMP减少,24,G 蛋白耦联受体,配体：肾上腺素、多巴胺、阿片类等,25,26,磷脂酶C型G蛋白（PI-PLC G protein Gp），激活磷脂酶C（phospholipase C PLC），PLC使4，5-二磷酸肌醇（PIP2）水解为二酰甘油（DAG）和1，4，5-三磷酸肌醇（IP3），DAG在细胞膜上激活蛋白激酶C(protein kinase C PKC),使许多蛋白质磷酸化而产生生物效应。IP3能促进细胞内钙池（内质网、肌浆网）释放Ca2+
11、，Ca2+浓度升高可激活肌球蛋白轻链激酶，使平滑肌收缩。Ca2+与肌钙蛋白C结合，使骨骼肌和心肌收缩,27,配体门控离子通道受体 由配体结合部位及离子通道两部分构成，当配体与其结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息。如N受体与乙酰胆碱结合后，引起钠通道开放，Na+内流，使突触后膜除极化而使细胞兴奋。氨基丁酸(GABA)与GABAA受体结合，引起氯通道开放，Cl-内流，使突触后膜超极化而产生抑制作用,28,离子通道型受体,29,酪氨酸激酶受体 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，称为酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase recepto
12、r）。这一类受体由三部分构成，细胞膜外侧是与配体结合的部位，由此接受外部的信息；与之相连的是一段跨膜结构；细胞膜内侧为酪氨酸激酶活性区域，能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增强该酶的自身活性，又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加DNA 和RAN 的合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应,30,3.具酪氨酸激酶活性的受体,配体：胰岛素受体 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子,31,细胞内受体 甾体激素的受体位于细胞浆内，静息时与热休克蛋白70、热休克蛋白90及亲免疫素蛋白结合，由于复合物分子大不能进入核内产生效应。当与激素结合后，受体被游离，并暴露出DNA 结合区段，激素-受体复合物进入细胞核内，与DNA相应区段结合，促进转录形成mRNA，并翻译为与效应有关的蛋白质产生效应,32,4.细胞内受体,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,33,思考题1.何种情况下利用药物的兴奋作用和抑制作用？2.如看待药物作用的两重性？3.药物是如何通过受体引起细胞功能改变的？,
