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1、原料药质量,WHO 资格预审项目:首要基本药物WHO GMP 和 API 检查,主讲Lan R ThrussellMedicines and Healthcare productsRegulatory Agency,该呈述介绍了:,WHO-PQ:检查活动WHO-PQ:规范和标准WHO-GMP 中的APIs 对比 ICH Q7AICH Q7A的主要要点WHO-PQ API 检查:观察到的趋势和缺陷结论,WHO 资格预审:检查活动,APIs,FPPsBE/CROs,资格预审:检查过程,通过一组合格和具有经验的检查者WHO 代表(合格的检查者)来自于建设良好的观察员当中的检查者(药物观察合作方案国家
2、 PIC/S)邀请国家检查员参与和观察检查过程接收/发展中国家的检查员(由国家DRA制定)范围:依从以下指南:GMP(ICHQ7),GCP,GLP数据验证 数据处理,造假,(验证,稳定性,临床,生物分析)质量控制(QC,BAL,NQCL,IQCL),生产商风险分级指南Ref:SOP 401.1:检查频率和安排,WHO 资格预审计划中的原料药风险评估表格(1 of 2),WHO 资格预审计划中的原料药风险评估表格(2 of 2),检查频率指南(以月份计)Ref:SOP 401.1:检查频率和计划安排,检查时间指导(场地天数)Ref:SOP 401.1:检查频率和计划安排,对缺陷定义和分类的基于风
3、险的方式,缺陷就是对于不依从GMP要求的描述缺陷之间在以下情况下出现差别:-一个不健全的体系或,不能遵守体系.缺陷可分为:关键观察 对使用者潜在的伤害风险主要观察 与 GMP的较大偏差次要或其它观察 偏离标准操作规范,分类的进一步考虑,对观察的分类是基于评估的风险水平并根据所生产API的性质而变化，如：在某些情况下一例“其它”缺陷可能被归于“主要”缺陷。2.在以前的检查中所报道的缺陷且没有经过校正可能以更高等级的分类报道。3.一次性的小差错或非显著性事件通常不做正式报告，但在检查过程中需提醒生产者注意。,基于风险的方式:检查之后的总结,当仅有“其它”观察时:认为是在WHO GMP/ICHQ7可
4、接受的顺应性水平上进行生产商预期提供 CAPAs.在下一常规检查中将评估和随访CAPAs 当存在“其它”和少数“主要”检查时:评估CAPAs 之后进行WHO GMP/ICHQ7 的顺应性调查主体的CAPAs包含了完全性的文献证据评估的CAPAs文件 一个现场随访检查.当存在“关键”或一些“主要”观察时:认为是在WHO GMP/ICHQ7指南不可接收的顺应性水平上进行将需要另一检查过程,透明度:置于公共领域的信息-WHOPIRs 和NOCs,这些是为响应了WHA 决议 WHA57.14（2004年5月22日）而出版的,在其它活动中需要WHO:“3.(4)确保了除外专利药品和机密信息，所列产品的资
5、格预审调查过程和检查以及评估报告的结果都做了明确的公示。WHO 公共观察报告(WHOPIR)反映了检查之后的阳性结果重要公告(NOC)是一封反映了重要领域的信件，其中的非顺应性需要引起研究组织的生产商的立即重视和校正,资格预审项目:运用来源于其它 NMRAs的检查报告,FPP 或API 生产商提供了GMP顺应性(Report+CAPAs)的其它可接受信息之后，PQP的检查可以省略.其它合格的组织的检查,比如 PIC/S 成员国,或 US FDA 或 EU,在以下情况下可以考虑取代PQP检查:检查在最近的2年进行 以及检查的规模覆盖了所考察的特异性API，以及 FPP 或API 生产商呈递了一份
6、PQP最近检查报告.(在该评审中,检查员将决定该检查是否全面，是否涵盖了申请产品的相关领域，以及检查报告是否支持符合WHO GMP的最终结果).不管上述如何,PQP保留权利以在必要时检查任何API生产商（特异性产品范畴）.不管是否通过 PQP 或GMP检查，顺应性是基于其它合格组织的检查，长期 GMP 顺应性将通过WHO确认（同时使用来自其它NMRAs的最新信息）。,资格预审计划:为确保广泛适用性在检查活动中所使用的国际规范、标准和指南,药物的质量保证。指南和相关材料概要。Vol.2,GMP 和检查。WHO,Geneva,2007.ICH Q7:GMP 原料药指南,国际协调会议.WHO GMP
7、:药物用水.39th 报告.Geneva,WHO,2005(WHO TRS,No.929),Annex 3.,资格预审计划:所使用的规范、标准以及指南,原料药和相关材料取样的WHO 指南.39th 报告.Geneva,WHO,2005(WHO TRS,No.929),附件 4.HVAC系统的补充GMP指南.40th 报告.Geneva,WHO,2006(WHO TRS,No.937),附件 2.补充 GMP 指南:验证.40th报告.Geneva,WHO,2006(WHO TRS,No.937),附件 4.国家药品控制实验室的质量生产规范.36th 报告.Geneva,WHO,2002(WHO
8、 TRS,No.902),附件 3.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_902.pdf#page=37,USPBPPh.Eur.Ph.Int.,其它指南，如 ICH,ISO,资格预审项目:使用的规范，标准和指南,WHO专家会议已经在 2009年10月的会议上修订了原料药的WHO GMP采用了ICH Q7 标准。最终的编辑正在进行但是各部分的编号基本相似于ICH Q7:ICH Q7 用于之后章节的讨论.,WHO GMP 和 ICH Q7,II.质量管理 III.人员IV.厂房和设备V.过程设备 VI.文档和记录 VII.材料管理 VIII.生产和长期控制 IX
9、.原料药的中间产物的包装和鉴定商标X.储存和分布 XI.实验室对照XII.验证XIII.变化控制 XIV.材料的废弃和重新利用 XV.投诉和召回XVI.合同生产商(包括实验室)XVII.制剂,代理人,招商,配售者,重包装和重新更换商标,WHO GMP for APIs/ICH Q7关键定义:,ICH Q7AAPI 起始材料(API SM):在原料药生产过程中的原始材料，中间产物或原料药并整合为原料药结构的一个重要的结构元素。API SM 可以是商业物品，在商业协议合同下从一个或多个供应者所购得的 材料，或室内生产制造。API SM一般拥有确定的化学性质和结构。中间产物:在原料药加工步骤中所产生
10、的材料，并在生成原料药之前经过进一步的分子变化或纯化。,在哪个点上可以开始应用ICHQ7A?“ICH Q7A 应用于原料药开始生产的点。”.一些指征在ICH Q7A 的表1中提供.对于合成过程,这相当于把API起始反应物引入到过程;对于其它过程,是建立在每个个案上的,ICH Q7A:概述,WHO GMP and Inspection of API manufacturers,Increasing GMP requirements,主要议题:如何定义 API SM?,Photo:Internet,ICHQ7 应用,公司必须决定ICH Q7A适用于它们过程的哪个点，并需要文献来支持它。GMP运用于
11、注册文档的公开和获批准的(API)SM.原料药生产过程中GMP的严格性从开始阶段至最终阶段逐步增加。高级中间产物和原料药合同外包必须符合GMP生产。这意味着这些“晚期中间产物和原料药”生产商必须被当做是合约生产商(适用Q7A 章节16).消毒和灭菌过程必须根据GMP相关无菌药物产品规范进行。,Q7A 不适用于:疫苗,全细胞,全血和血浆血和血浆衍生物(血浆成分)基因治疗 APIs大批量包装医药产品放射性药物特异性的医用气体和生产/控制Q7A 不涵盖:生产中人员的安全性以及环境问题,ICHQ7A:规模,质量管理(章节 2)质量单元的责任 2.22-1 至 2.22-15部分监督，监查以及持续完善的
12、工具:内部听证/自我检查(2.4部分)产品质量评审(2.5部分)投诉,回馈以及撤回(14.5 和 15部分)变化控制(13部分),一些 ICHQ7A概念回顾,变化控制原始材料,规格,分析方法，厂房，支持系统，设备（包括电脑系统），过程步骤，商标和包装材料这些可以影响原料药的质量,变化控制 草案提案，由相关组织单位审核并批准QU审核和批准的变化分类和影响评估评估，检测+通知,一些 ICHQ7A概念的回顾,存档(第 6)原始材料，中间产物，原料药，商标和包装材料的规格(ICH 6.17)生产，控制和分布记录特定的保留时限(ICH 6.13)合同生产商(第 16部分)合同生产商必须符合附件18(IC
13、H 16.10)合同或正式协议必须存在于合同接受者和合同供给方之间。(ICH 16.12).,一些 ICHQ7A概念的回顾,人员(第 3部分)定期评估的恰当的和常规的GMP培训(ICH 3.12),厂房，设备和实施系统预防混合和污染而设计的厂房在风险评估基础上实施的预警设备清洗方法学和 分配于预防污染物的形成和携带污染的间隙(降解物),一些 ICHQ7A概念的回顾,对环境暴露的延长的主要操作,对环境暴露的延长的非主要操作,对关闭的设备的主要或非主要操作,HVAC 系统(第 4.2部分)恰当的时候必须提供合适的通风，空气滤过以及排气系统(ICH 4.21,4.22)规格和适当的监视和空间操作范围
14、限定(ICH 4.20)水(第4.3部分)WHO最低饮用水质量(ICH 4.31)无菌产品API最终分离和纯化步骤用水:微生物计数，异物计数以及内毒素试验,一些 ICHQ7A概念的回顾,材料管理(第 7部分.)最少,每个批次的特性测试是在代表该批次的样本上做的(ICH 7.30)批准/验证供应者的降低测试(ICH 7.31)过去的历史质量在开始简化试验之前至少三个批次的完整分析在规律的间隔时间中检查CoA的可靠性不需要文档记载了的供应者的稽查，但是现在在原料药生产商关键材料时进行.非专用运送船大规模投递的警告(ICH 7.22),一些 ICHQ7A概念的回顾,生产(第 8部分)关键的操作必须进
15、行证实或受到相当的控制(ICH 8.12)偏差必须记录于文献，进行解释和/或受到调查(ICH8.15)过程时间限定必须受到重视(ICH8.20)中间产物储存的条件和时限(ICH 8.21)生产过程取样和对照(ICH 8.3)批准的书面程序,取样中避免交叉污染的风险,样本完整性,一些 ICHQ7A概念的回顾,一些 ICHQ7A概念的回顾,生产混合操作(第 8.4部分)只有符合相应规格的批次在老批次生产日期基础上混合批次的终止日期或再试验日期必须进行控制和文档记载可追溯性混合后同质性的验证,OOS批次与其它混合以达到标准,1.混合小批次以观察批次大小2.混合后的尾渣,用于OSDs/混悬液的原料药1
16、.粒子大小分布2.批量密度3.振实密度,重新处理(第 14.2部分)重复既定生产过程的步骤结晶，蒸馏，滤过，色谱层析，研磨等IPQC 未重新处理之后继续完成生产过程将未反应的材料重新引进反应过程如果重新处理用于主要批次，包含于标准生产过程中,再加工(第 14.3部分)在任何再加工之前确定非顺应性的原因包含了不同于既定方法的“处理”方法不同的溶剂的重结晶再加工批次进行评估，测试 稳定性试验同步验证必须具有相当的杂质资料,一些 ICHQ7A概念的回顾,中间产物或原料药的重新处理或再加工，其与规范或规格不符,一些 ICHQ7A概念的回顾,材料和溶剂的回收率反应物，中间产物或原料药可能从母液或滤过液中
17、提取。必须使用批准的程序和规格重新回收的溶剂可在相同过程或不同过程中重新利用，如果经确认符合相应标准如果确认了其准确性，新鲜和回收的溶剂和制剂,1.批准程序2.合适规格3.准确测试5.使用文档记载,1.未批准的程序2.规范 携带污染3.未经充分测试4.使用无文档记载,验证(第12部分)应用于 分析方法 过程清洁电脑系统对于原料药质量和纯度非常重要的验证操作验证系统的定期检查,一些 ICHQ7A概念的回顾,预期检查(3 连续批次):上市分布之前结束现今检查(3 连续批次):对于不经常生产的API 监察和测试之后批次可批准上市回顾性验证(10 30批次):只在额外情况下对于建立好的批次所有的批次，
18、包括失败批次,ICHQ7A:结论,ICH Q7A 是“做什么的文件”“怎样做”也有描述灵活性如果必要的时候，适合的时候必须”甚至大多数时候理解为“应当”强调了以下的风险污染和交叉污染混合、出现和携带降解物缺乏可追溯性,WHO GMP 以及 API 生产商的检查,趋势,WHO GMP 以及 API 生产商的检查2002-2009,越南(1),韩国(1),中国(9),印度(34),2002 to 2009,WHO GMP 以及 API 生产商的检查,大多数的API 检查都在印度进行其次是中国。近年来中国被检查的API基地的数目逐年增多。,WHO GMP 以及 API 生产商的检查,API检查逐年增
19、多大多数的 API 检查都进行于 2005,2006,2008和 2009年,每年检查数量,WHO GMP 和 API 生产商的检查,很多观察都在结核病原料药的生产地点，这些是主要的观察地点虽然疟疾的原料药生产地点也具有同样高的数量，但不是主要的艾滋病原料药的地点一般有合理的规模,2007-2009.检查(疾病区域)和观察数量,WHO GMP 以及 API 生产商的检查,最经常观察到的缺陷为:材料管理SOPs清洁其它包括:批次报告标签交叉污染,总结和结论,API基地的检查是 WHO-PQ 程序的一部分在WHO-PQ 检查过程中运用国际规范和标准在以下情况运用风险管理原则:检查安排检查实施检查结束API生产基地的检查逐年增多。WHO-PQ所检查的大多数原料药生产地点在印度和中国所观察到的缺陷主要出现在:材料管理,SOPs,清洁,批次报告,标签,交叉污染许多缺陷在结核病和疟疾原料药生产基地观察到,谢谢！,
