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1、第二章,药物对机体的作用-药效学,第一节 药物的基本作用,一、药物作用的性质和方式（一）药物作用的性质*药物作用：药物与机体组织间的原发作用；*药物效应：药物原发作用所引起机体器官原有 功能的改变。药物作用的性质：兴奋或抑制。*兴奋：药物使机体功能加强*抑制：药物使机体功能减弱,(二)药物作用的方式,分类依据：根据药物作用部位局部作用：是药物在用药局部直接发挥的作用，如：氧化锌、硫酸镁、局麻药。全身作用：是药物在吸收后，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用又称吸收作用或系统作用，如口服降压药的作用。,二、药物作用的选择性和两重性,（一）药物作用的选择性概念：机体各组织器官对药物敏感性的不同。
2、它是药物分类的依据。产生原因：药物与组织亲和力大；组织细胞对药物的反应性高。意义：选择性高低与活性、针对性、不良反应等方面相关；在临床，应尽可能选用选择性高的药物（但当有多种病因或病因未明时，可选用选择性较低的药物）,（二）药物作用的两重性,治疗作用：能达到对疾病防治效果的作用。不良反应（adverse reaction)：与用药目的无关，有时还会对病人不利的反应。两重性表现：药物既有治疗左右，又有不良反应。*注意：用药时，应尽量发挥药物的作用，减少药物的不良反应。,治疗作用,对因治疗：针对病因治疗，也称治本。对症治疗：用药改善疾病症状，也称治标。举例：用抗菌药杀灭病原微生物，以控制传 染病，
3、是对因治疗。用解热镇痛药使发热病人体温下降,是对症治疗。原则：急则治标，缓则治本，某些情况下应标本兼治。,不良反应,概念：药物引起的与治疗目的无关的，甚至会 给机体带来不利的反应。(1)副作用：药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应。产生原因：药物选择性低 特点：较轻微，为可逆性的功能变化 难以避免，有时可设法纠正 应向病人作以交待,(2)毒性反应：用药剂量过大或用药时间过长引起的不良反应。产生原因：药物方面，用药量超过极量 患者方面，遗传差异、病理状态 及合用其它药物等 特点：危害性较大，对机体造成功能性 或器质性改变；可预期,(3)变态反应：机体受药物刺激发生异常的免疫反应，而引起生
4、理功能障碍或组织损伤。特点：与药物剂量无关或者关系甚小 与病人体质有关 不易预知,变态反应分型,型过敏反应：过敏性休克、哮喘、麻疹、血管 神经性水肿等。型溶细胞反应：溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜等。型免疫复合物反应：血清病、类风湿性关节炎、内源性哮喘等。以上为速发型迟发型型变态反应：接触性皮炎、药热等。,（4）继发性反应：由药物治疗作用引起的不良后果，如二重感染。二重感染：长期应用四环素类广谱抗生素，使敏感菌受抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染，如伪膜性肠炎、鹅口疮等。（）后遗效应：停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，但仍残存的生物效应，如：长效催眠药。（）致畸作用：有
5、些药物能影响胚胎正常发育，引起畸胎，如：沙利度胺。,三致反应,致畸致癌致突变,第二节受体理论,一、受体基本概念 受体(receptor)：介导信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理效应或药理效应。配体：体内能与受体特异性结合的物质，如药物、激素、递质等。,1878年，Langley提出受体假设1913年，Ehrlich 根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概论1933年，Clark在研究药物对蛙心的量效关系中,定量的阐明了药物于受体的相互作用,二、受体的特性,饱和性特异性可逆
6、性高亲和力结构专一性立体选择性区域分布性亚细胞或分子特征药理活性的相关性有内源性配体,三、受体类型和受体调节,（一）受体类型 根据部位分:、细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。、胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。、胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体。,根据结构和功能分:,1.含离子通道的受体2.G蛋白偶联受体3.具有酪氨酸激酶活性的受体4.调节基因表达的受体,（二）受体调节,受体调节：受体和配体作用，使有关的受体数目和 亲和力变化。调节效果向下调节：长期使用激动剂，使受体数目减少或 亲和力下降。向上调节：长期使用拮抗剂
7、，使受体数目增多或 亲和力增强。受体种类同种调节：配体作用于受体，使自身受体发生变化。异种调节：配体作用于受体，使另一种受体发生 变化。,四、受体学说,(一)占领学说 要点:,药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。,药物与受体的相互作用是可逆的。,药物浓度与效应服从质量作用定律。,不足:不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。,(二)备用受体学说和速率学说,备用受体学说要点:,药物引起最大效应时，不一定占领全部受体。,药物即具有亲和力，又具有内在活性(固有的活性)才能引起生物效应。,亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引 起最大生物效应的能力。,
8、激动剂 1，部分激动剂，拮抗剂。,药物引起最大效应时，未被占领的受体叫储备受体。,、速率学说,要点：,药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数（k1）和解离速率常数（k）有关。激动剂的k值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的k值小，解离慢。,（三）变构学说和能动受体学说,变构学说又称二态模型学说要点：受体有两种状态，既静息态（R）和活化态（R），二者可互变。激动剂主要与R结合，拮抗剂主要与R结合，部分激动剂与R及R均有一定的结合。与R结合可产生效应，与R结合则不产生效应。,、能动受体学说,要点：,受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生数目和
9、亲和力的变化。,受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。,第三节药效学概述,一、作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂1.激动剂：对受体有很大的亲和力和内在活性。2.部分激动剂：对受体有一定的亲和力和较弱的内在活性。3.拮抗剂：对受体有亲和力，但无内在活性。,（二）竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂,1、竞争性拮抗剂 与激动剂相互竞争相同受体的药物。2、非竞争性拮抗剂 不与激动剂相互竞争相同受体，但可妨碍 激动剂与特异性受体结合的药物。,激动剂的量效关系,Dose-response curves,0,Emax,Dugs D mol/L,1/2Emax,Dose-response c
10、urves,0,0.5,1.0,Dugs logD mol/L,最大效应百分率,部分激动剂,Dose-response curves,0,25,50,75,100,10,100,1000,10000,logAmol/L,response,1 B=1/4,有部分激动剂B时,激动剂A的量效曲线,B=0,B=1,B=4,、竞争性拮抗,最大反应不降低曲线平行右移,competitive antagonist,0,20,40,60,80,100,10,100,1000,10000,100000,drugs,response,1 B=0,logAmol/L,B=0,B=1,B=4,、非竞争性拮抗,最大反应
11、降低曲线不平行右移,logAmol/L,二、药物作用机制,（一）非特异性药物作用机制 主要与药物理化性质有关:改变渗透压 如口服硫酸镁，静注甘露醇。脂溶作用 如乙醚。络合作用 二巯基丁二酸钠。改变pH值 如碳酸氢钠、氢氧化铝。,（二）特异性药物作用机制,主要与药物化学结构有关:对受体的激动和拮抗 影响递质释放和分泌 如阿拉明促进NA释放；小剂量碘促进甲状腺激素合成；大剂量碘抑制甲状腺激素释放。影响自身活性物质 如乙酰水杨酸。影响酶活性 如磺胺类影响离子通道 如抗心率失常药,（三）药物作用和信号转导,1.配体跨膜调节胞浆基因表达,配体,细胞膜,配体,效应,基因表达,效应,基因表达,皮质激素、性激
12、素、甲状腺素等,细胞浆,细胞核,2.配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶,胰岛素,酪氨酸激酶活化,酪氨酸激酶活化,酪氨酸残基磷酸化,效应,细胞膜,3.配体闸门离子通道,受体本身由识别部位与离子通道构成,Cl,Ach,GABA,Na,除极化,超极化,骨骼肌收缩,中枢抑制,4.膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶,（1）G蛋白（guanine核苷调整的protein）是鸟嘌呤核苷调节蛋白。（2）G蛋白由、和三个亚基组成。（3）亚基静息时和GDP结合；和GTP结 合后被活化。（4）G蛋白有Gs和Gi等类型，有的可调节 效应酶的活性。,Gs活化后激活腺苷酸环化酶,举例：,受体激动剂,GDP,GTP,GDP,GT
13、P,AC(腺苷酸环化酶),AC,ATP,cAMP(环腺苷酸),Gs蛋白,Gi活化后抑制腺苷酸环化酶,举例：,M受体激动剂,GDP,GTP,GDP,GTP,AC,AC,ATP,cAMP,(2),Gi蛋白,调节离子通道,举例:,Ach,M,K,细胞膜,K,G,GDP,GTP,GDP,G,GTP,激活钙和肌醇磷脂代谢,举例:,1受体激动剂,1,Gq,PLC,DAG,IP3,(二磷酸磷脂酰肌醇)PIP2,PKC,靶基因转录,Ca释放,靶蛋白磷酸化,GDP,Gq,GTP,激活鸟苷酸环化酶,配体,受体,GC,GC,GTP,cGMP,GPK,GPK,MLCK,MLCK,血管松弛,MLC磷酸化,三、药物的构效
14、关系和量效关系,（一）药物的构效关系 指药物的化学结构与药理作用之间的关系。例如:去甲肾上腺素衍生物的构效关系,（二）药物的量效关系,药物剂量和效应的关系1.最小有效量和最小中毒量。最小有效量或阈剂量：是能引起药理效应的最小剂量。最小中毒量：是能引起药物中毒的最小剂量。,2.量反应和质反应,量反应：指药理效应强度的高低或多少可用数字或量的分级来表示，如:心率、血压、尿量、血糖浓度等。效能：指药物所能产生的最大效应。效价：指药物产生相等效应时所需剂量的大 小，越小效价越高。质反应：指药理效应的大小只能用阴性或阳性来表示，如：死亡个数。,治疗指数（TI）,TI=,LD50,ED50,LD50：可引起实验动物死亡一半的药物剂量。,ED50：可使实验动物半数产生药效的剂量。,安全指数（安全索引）=,LD5,ED95,安全界限（安全页边空白）=,(LD1-ED99),ED99,100,总结,一、药物作用的性质和方式二、药物作用的选择性和两重性不良反应（名词解释）三、受体概念、特征、类型、调节四、激动剂：部分激动剂：拮抗剂：图解,
