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1、妊娠与甲状腺功能减退症,武汉市三医院光谷内分泌科 曹晨,病 例,女性 28岁 妊娠3月血清总甲状腺激素 TT3 4.23（1.22.9nmol/L）TT4 205（58140nmol/L）血清游离甲状腺激素 FT3 3.2（2.15.4nmol/L）FT4 10.6（9.025.3nmol/L）TSH 4.45（0.55.0mIU/L）诊断？,妊娠与甲状腺疾病,妊娠属于人甲状腺应激/负荷试验碘缺乏或甲状腺储备能力减少时容易发生甲状腺功能减退症产前功能正常的桥本病容易发生产后甲状腺炎早期妊娠有1020%TPO/TgAb阳性而甲状腺功能正常孕早期TPO/TgAb阳性者16%在孕晚期TSH超过4.0
2、mIU/L3350%TPO/TgAb阳性者发生产后甲状腺炎,通过胎盘的抗体及激素,妊娠期甲状腺变化,妊娠期临床甲减发生率高于非妊娠期对照组,美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3-0.5%，国内的研究报告患病率是1.0%,妊娠期甲状腺功能,妊娠期甲状腺代偿性体积增大，组织学上滤泡增生、肥大，腺泡内充满胶质，血运增加；甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）合成增加，每天碘需求量增加妊娠期间母体血容量增加1/5-1/4，造成激素容池扩大和血清碘稀释；肾脏血流增加，肾小球滤过功能增强，肾排碘量增加，血清无机碘浓度下降碘饥饿,妊娠期甲状腺功能,甲状腺素结合球蛋白(TBG)增加最早最明显的改变TBG是四
3、个亚基构成的酸性糖蛋白，是甲状腺激素在血液循环中的主要载体蛋白TBG对甲状腺激素的贮存、运输、代谢以及维持甲状腺激素的浓度和游离甲状腺激素的动态稳定均具有重要的作用在妊娠的前三个月，由于TBG浓度的升高，总TT4和TT3的浓度比未怀孕妇女升高大约1.5倍血清游离T4、T3一般在正常范围,妊娠期甲状腺功能,促甲状腺激素在妊娠早期升高，当胎盘绒毛膜促性腺激素（hCG）升高达到最高值时，TSH受抑制而下降达到最低值妊娠时血清hCG的浓度在受孕后的第一周就开始增加,在3个月内达到高峰,然后下降,所以这种变化主要影响妊娠的13 个月(孕早期)注：hCG是TSH受体的弱激动剂，可导致垂体甲状腺轴的抑制,妊
4、娠期甲状腺功能（小结）,TBG浓度从孕610 周开始增加,在孕2024 周达到平台,并持续妊娠的全过程 由于TBG浓度的增加,血清总T4(TT4)、总T3(TT3)的浓度增加 妊娠期母体血清TSH 水平在妊娠早期最低,妊娠中期以后逐渐回升 妊娠期FT4高峰出现在812 周,较基值增加10%15%,然后下降,20 周回到非妊娠水平,胎儿甲状腺的发育,第五周 胎儿甲状腺开始发育第十周 开始有功能第12周 开始独立有功能，胎儿血清中可检测到T3，T4和TSH第26周 胎儿甲状腺功能完全建立 妊娠26周前胎儿需要的甲状腺激素主要依靠孕妇，及时筛查有助于及时补充。,甲状腺自身抗体阳性及低甲状腺功能对母胎
5、的影响,临床甲减对妊娠结局的危害是肯定的,妊娠期临床甲减损害后代神经智力发育 增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠期高血压的风险 证据肯定，必须给予治疗,妊娠期临床甲减组儿童智力发育显著减低,p=0.005,p=0.03,p=0.006,p=0.01,魏氏儿童智力量表评分,纳入62例甲减妊娠期妇女，与之相匹配的124例对照组,妊娠期甲减与母/胎/婴并发症,亚临床甲减增加妊娠不良结局和后代神经智力发育损害的风险,妊娠妇女亚临床甲减增加妊娠不良结局和后代神经智力发育损害的风险但由于循证医学证据不足，对TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，指南概不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗。,母亲低甲状腺素血
6、症对后代的影响,Pop等追踪研究（2003年）在妊娠12周时母体低T4血症【血清FT4降低 TSH正常（0.15-2.0mIU/L）其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照组】,单纯甲状腺自身抗体阳性的危害,TPO抗体阳性 可能引起流产、早产等妊娠并发症风险 后代认知功能障碍（可能由于自身免疫甲状腺炎储备功能降低所致轻微甲减所致）2013ATA甲减指南 单纯甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测TSH 前半期妊娠每46周检测1次 2632周至少检测1次 如发现TSH超出特异性参考范围 应给予L-T4治疗（B）干预治疗的随机对照研究甚少 不推荐也不反对对单纯甲状腺自身抗体阳
7、性者进行干预治疗（C）中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南2012,妊娠期甲减 与亚临床甲减诊断标准,妊娠期甲减与亚临床甲减诊断标准,临床甲减 血清TSH妊娠期特异参考值上限（97.5th）血清FT4妊娠期特异参考值下限（2.5th）（A）亚临床甲减 血清TSH妊娠期特异参考值上限（97.5th）血清FT4在妊娠期特异参考值范围内（2.5th-97.5th）（A）,我院妊娠期甲状腺筛查参考范围（2.5th-97.5th),Simens Centaur平台,非妊娠人群正常值：TSH 0.55-4.78(uIU/ml)FT4 11.5-22.7(pmol/L),低甲状腺素血症,定义低甲状腺素血症 血清
8、FT4水平低于特异参考值第10或第5百分位点，同时血清TSH正常（妊娠期特异参考值的2.5th-97.5th）（B）单纯低甲状腺素血症 甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症（B）,妊娠期甲减处理原则与治疗,妊娠合并甲减的处理原则,血清TSH10mIU/L 无论FT4是否降低均按照临床甲减处理（A）TSH治疗目标 T1期 0.1-2.5 mIU/L T2期 0.2-3.0 mIU/L T3期 0.3-3.0 mIU/L一旦确定甲减立即开始治疗 尽早达到上述标准（A）,2017ATA指南,妊娠合并甲减的处理原则,L-T4为首选替代治疗药物不给予三碘甲腺原氨酸（T3）或干甲状腺素片治疗（A）干甲状腺素
9、片及T3、T4混合制剂达不到应有的胎盘通过水平；如应用前者 在计划妊娠时转换为L-T4 并检测TSH水平在理想范围（2013ATA甲减指南）,接受治疗的临床甲减孕妇的胎儿无需额外监测,当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和会危害胎儿智力发育。因此，它们的胎儿也无需额外的监测措施。,a）推荐以下人群使用左旋甲状腺素治疗：-TPO抗体阳性的孕妇，TSH浓度大于妊娠特异性参考范围。（强推荐，中等质量证据）-TPO抗体阴性的孕妇，TSH浓度大于10.0mU/L。（强推荐，低质量证据）b）以下人群可考虑使用左旋甲状腺素治疗：-TPO抗体阳性的孕妇，TSH浓度2.5mU/L并
10、低于妊娠特定参考范围的上限。（弱推荐，中等质量证据）-TPO抗体阴性的孕妇，TSH浓度大于妊娠特异性参照范围且低于10.0mU/L。（弱推荐，低质量证据）c）不推荐以下人群使用左旋甲状腺素治疗：-TPO抗体阴性的孕妇，TSH浓度正常（TSH在妊娠特异性参考范围内，参考范围不可用时4.0mU/L）。（强推荐，高质量证据）2017ATA指南,治疗,已患临床甲减、计划妊娠妇女 应将血清TSH控制到2.5mIU/L水平后怀孕（A）接受L-T4治疗的甲减病人一旦月经延后或家庭妊娠试验阳性 即应自行增加L-T4 25%-30%（由1次/日剂量增至每周9个剂量增加29%）,妊娠期临床甲减L-T4完全替代剂量
11、,2.0-2.4ug/Kg/d,非妊娠临床甲减,妊娠临床甲减,1.6-1.8ug/Kg/d,妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量,TSH特异参考值上限 50ug/dTSH8.0mIU/L 75ug/d TSH10.0 mIU/L 100ug/d,L-T4起始剂量可以可以根据TSH升高程度选择，根据TSH治疗目标调整L-T4剂量,治疗,如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4产后L-T4剂量减至妊娠前水平 新近研究显示 超过50%桥本甲状腺炎因产后自身免疫情况恶化致使产后剂量高于孕前水平产后46周测定TS
12、H,治疗,应当避免同时摄入L-T4及以下食品或药品 离子（如钙剂、铁剂等）补充剂 含离子多种维生素 黄豆、牛奶等食品 至少间隔4小时以上,妊娠期甲状腺功能紊乱诊治流程图,妊娠-哺乳期碘补充,WHO推荐正常成人每日补碘150ug、孕妇碘摄入量200-300ug（2005年）尿碘排泄 妊娠期 150-249ug/L 哺乳期 100ug/L,碘缺乏与补碘,WHO最新推荐标准 拟妊娠/已妊娠/哺乳期妇女每日保证碘摄入量至少250ug（A）为保证上述碘摄入量，除正常饮食外，每日需额外补碘150ug补碘形式以碘化钾为宜（或含相同剂量碘化钾的复合维生素）食物形式补碘（如海产品）均不能达到该剂量要求（B）,妊
13、娠与碘摄入,注意补充碘 建议在妊娠早期、最好在妊娠前开始 碘盐摄入不足者 推荐碘化钾或含碘多种维生素制剂 为妊娠期设计的含碘制剂最佳注意避免过量碘对胎儿甲状腺的不利影响妊娠期间避免应用含碘药物及诊断试剂 每日碘摄入量500-1100ug有致胎儿甲减危险（C）,妊娠与碘摄入,临床医师应仔细权衡危险性及获益情况以指导孕妇含碘药物及诊断实验的应用各地应根据当地碘摄入情况及个人尿碘情况指导妊娠及哺乳期妇女碘补充 2011ATA指南,妊娠期甲减L-T4治疗小结,甲减妇女妊娠前调整L-T4剂量使TSH2.5mIU/LL-T4剂量应根据妊娠期TSH或FT4特异范围调整L-T4增加的幅度因甲减病因而异 甲状腺手术或核素治疗者剂量 增加幅度较大,妊娠期甲减L-T4治疗小结,妊娠前半期每2-4周监测TSH并酌情调整剂量至少于孕30周时重复TSH测定 以确定剂量充足L-T4与铁剂/钙剂及含有铁/钙的多种维生素 豆类分开服用分娩后L-T4剂量恢复至妊娠前水平 但需因人而异,总结,临床甲减对妊娠结局的危害是肯定的，必须接受治疗妊娠期临床甲减选择左甲状腺（L-T4）治疗妊娠期亚临床甲减的治疗办法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。TPO-Ab阳性为是否治疗提供参考价值单纯低T4血症，是否补充甲状腺激素还存在争议,
