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1、RAS阻断与心肾保护,复旦大学华山医院 林善锬,RAS阻断与心肾保护,高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系,RAS阻断与心肾保护,高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系,肾小球滤过率蛋白尿醛固酮生成肾小球硬化,血管紧张素与高血压所致的靶器官损害有密切相关,Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999;20(14):9971008,Dahlf B J Hum Hyper
2、tens 1995;9(suppl 5):S37S44,Daugherty A et al J Clin Invest 2000;105(11):16051612,Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S19S24,Booz GW,Baker KM Heart Fail Rev 1998;3:125130,Beers MH,Berkow R,eds.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Labora
3、tories 1999:16821704,Anderson S Exp Nephrol 1996;4(suppl 1):3440,Fogo AB Am J Kidney Dis 2000;35(2):179188,血管紧张素II AT1受体,动脉硬化*血管收缩血管增生肥大内皮失代偿,左心室肥大心肌纤维化心脏结构重塑心肌细胞凋亡,中风,死亡,高血压,心衰心肌梗塞,肾衰,斑块脱落破裂,缺血,冠心病,动脉硬化,危险因子,心衰,结构重塑”,收缩力下降,心梗,綷死,acc:Dzau and Braunwald,1999,蛋白尿,加剧心脏病变,微蛋白尿,内皮异常,危险因子,ESRD,肾小球硬化,GFR,肾
4、病综合症,Physiological Rev 134:226.2004,心肌结构重塑生物学机制,生物学机制,生长因子,纤维化 细胞死亡,激素作用,血管活性肽,缺血,老化,失代偿肥大,严重心律失常,代偿性肥大,良性心律失常,心肌梗塞,动脉高压,心肌适应的 消极作用,心肌适应过程,组织RAS或内皮素,机械压力,外周适应,新的营养效应或机械引起的表型改变,节能,众多细胞因子参与代偿过程终于导致心脏结构的明显改变,急性,慢性修复,起始细胞因子,机械压力氧化应激缺氧,细胞因子,坏死心肌细胞,单核细胞,巨噬细胞,肥大细胞,胶原纤维,新生血管,中性粒细胞,缺血心肌细胞,细胞因子,肥大心肌细胞,凋亡的心肌细胞
5、,血管内皮生长因子血管生成素,血管新生,细胞外基质,细胞外基质蛋白分子,高糖ROS,小球参与因子,(AngII,Aldo,ET,PDGF),PKC,USF1/2,TbRII,TGF-b,己糖胺,小球压力,Smad3/4,Ets1,CBF-A?ROS,小管间质纤维化 EMT,肾小球硬化,NADPH Oxidase/ROSIP3R,Tsp1,CTGF,AGE-RAGE,Progressive CKD,蛋白尿,众多细胞因子，化学趋化因子等通过TGF-、EMT等机制促成纤维化,RAS阻断与心肾保护,高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病
6、肾脏损害中的特殊关系,AngII作用对血流动力学以及其他作用,蛋白尿,诱导反应性氧种族,诱导化学因子,肾小球、小管细胞生长,损伤样4受体上调,肾小管转运体,增加小管HDL和白蛋白摄入,代谢作用,抑制NO合成,细胞凋亡,肾小球血流动力学,血管紧张素II,刺激细胞外基质合成抑制细胞外基质转化,血管紧张素原,炎症,纤维化,促纤维化细胞因子,NF-KB激活,纤维母细胞增生分化,MCP-1ICAM-1VCAM-1,AI,AII,TNF-,Zeeuw DD,et al.Kidney Int.2004;65:2309-2320,蛋白尿不但和肾脏病变有关，还和心心血管病变有关,90,80,70,60,50,4
7、0,30,20,10,0,1.5(g/g),1.5-3.0(g/g),3.0(g/g),各组蛋白尿患者的事件发生率(%),肾脏终点,心血管终点,单纯肾脏终点,单纯心血管终点,肾脏与心血管复合终点,肾脏与终期前肾病心血管终点,RAAS活性增强导致心血管危险增加与血压水平无关,Events per 1000 patient years,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,低,低,高,高,正常,正常,0,1.8,7.8,5.5,8.2,17.5,RAAS 活性,无危险因素,1 危险因素,Alderman M et al.N Eng J Med 1991;324:10981104,即使患
8、者的血压已经获得良好控制，随着RAAS活性增强，高血压患者发生心肌梗死的危险性仍显著增加,安博维显著降低左室重量指数(LVMI),Gaudio C,et al.J Cardiovasc Pharmacol.2003 Nov;42(5):622-8.,3个月,6个月,23.2%*,24.7%*,11.4%,13.0%,安博维组,氨氯地平组,*与氨氯地平比较，p0.0001,LVMI下降幅度（）,ARB比CCB更有效降低2型糖尿病患者心衰和肾脏终点事件,厄贝沙坦 vs 氨氯地平,厄贝沙坦 vs 氨氯地平,P=0.006,P=0.004,心肾终点事件降低比例,Tomas Berl,et al.Ann
9、 Intern Med.2003;138:542-549.,心衰风险,肾脏终点事件,安博维提供更有效的肾脏保护,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-8.Viberti G,et al.Circulation.2002;106:672-8.Berl T,et al.Ann Intern Med.2003;138:542-9.Bernner B-M,et al.N engl J Med.2001;345:861-9.,IRMA2安博维590明显蛋白尿肾病危险70%UAER38%UAE恢复正常34,MARVAL缬沙坦322UAER的改变UAER44
10、%UAE恢复正常29.9,研究药物病人数主要终点结果,早期糖尿病肾病,晚期糖尿病肾病,IDNT安博维1715血肌酐翻倍ESRD死亡联合终点危险20(和安慰剂比较)23(和氨氯地平比较),REANNEL氯沙坦1513血肌酐翻倍ESRD死亡联合终点危险16(和安慰剂比较),RAS阻断与心肾保护,高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系,糖尿病心肾病变与RAS的特殊关系：1 葡萄糖代谢异常后果很多和RAS直接相关,糖尿病,间接后果,渗透性代谢性,蛋白高级糖基化,血流动力学异常ROS等,病变,蛋白结构改变RAGE,RA
11、S,RAS,RAS,胰岛细胞病变,RAS,胰岛素抵抗,糖尿病心肾病变与RAS的特殊关系：2 葡萄糖过高直接兴奋局部RAS,血糖过高可使近端肾小管上血管紧张素II表达过多,AGE 可以肾脏各成分表达增加,Kidney International,Vol.55(1999),pp.454464,Diabetes 2007;376,DIABETES,VOL.57,JUNE 2008,糖尿病时ROS生成明显过多,24,ROS 是内皮损害、蛋白尿形成的关键,ROS,RAS阻断与心肾保护,高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊
12、关系,安博维替换ACEI后更有效降低大量蛋白尿患者比例,基线,治疗3个月,治疗6个月,下降49.6%,下降28.3%,60,50,20,40,30,10,0,Lehnert H,et al.Clin Drug Investig.2004;24(4):217-225,(P0.05),(P0.05),蛋白尿患者比例(%),N=16672,Exp Biol Med 2008 233:10351043,系膜细胞上的血管紧张素II主要由糜蛋白酶所生成,AJP-Renal Physiol VOL 294 APRIL 2008,高糖所致的足突细胞血管紧张素主要由非ACE通路生成,纤维母细胞细胞内生成AngII,Am.J.Physiol.273(Heart Circ.Physiol.42):H1769H1774,1997.,在人心脏中AngII从糜酶产生,糖尿病心肾病变与RAS的特殊关系：糖尿病脂肪代谢异常导致醛固酮产生,醛固酮又可以促进AT1R,血管紧张素原,血管紧张素1,血管紧张素II,受体（1，2 等）,靶器官作用：血管收缩其他非血压依赖作用,肾素,ARB,ACEI,ACE,糜酶等,结语,心肾结构重塑是高血压的重要后果RAS过度兴奋是导致心肾结构重塑的重要机制糖尿病中心、肾病变后果与RAS特别有关ARB在心肾结构重塑的防治中有特殊作用,
