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1、心理应激 psychological stress,病理生理学教研室（研究生使用）,第一节 概 述第二节 心理应激时机体的主要变化第三节 心理应激和疾病,第一 节 概 述,一、概 念 心理应激，也称情绪应激（emotion stress）：机体受到社会-心理因素，即心理应激原作用时，产生的以神经内分泌反应为主的全身性的非特异性反应。心理应激原 只要是对个体生存构成认识上的威胁或者是个体的需要、要求得不到满足，要求能力之间的不平衡。如：工作压力、下岗、初次离开父母、丧失亲人、考试失败等。良性心理应激：劣性心理应激：,二、心理应激概念的形成和发展,1929年Cannon发现动物在格斗逃跑反应时，血
2、中sympathin增多，提出了交感神经在机体紧急情况下起到重要作用的紧急学说(emergency theory)。,30年代末，Selye用形态学方法发现，动物受到各种有害因素的作用时，肾上腺皮质、胸腺、淋巴结和胃肠道等器官出现一系列的变化，认为这些变化是适应性反应的表现，称之为全身适应综合征，并提出垂体-肾上腺皮质激素分泌增多起主要作用。沿着这一思路在交感-肾上腺髓质、（HPA）系统及其他神经递质和激素方面作了大量的研究。,70年代Mason提出：应激首先应当是心理学概念，研究的重点应该从生理、病理学转移到心理学。为了强调心理应激研究的意义，他举了不少实例。以剥夺食物为例，其血浆GC升高不
3、是由于低血糖等躯体因素，仅给予没有营养的安慰食物即可使血浆GC降下来。据报告，低血糖虽然使血浆去甲肾上腺素和肾上腺素升高，但血浆GC不升高：此外，一给食物，血浆GC立即下降，其下降速度之快也难以用躯体因素解释。Mason学派认为剥夺食物引起血GC升高是由于动物对一些与摄食有关的环境因素:如常规的摄食时间，旁边动物的摄食，饲养员的出现等有关。,因此主张研究应激不应当只停留在各种生理性刺激如何引起神经内分泌反应，而应当着眼于各种生理性刺激如何引起情绪激醒(emotional arousal)和激素的分泌。此后心理应激的研究逐渐受到重视，成为目前应激研究的前沿，其中许多细节上尚待进一步探讨，本文主要
4、讨论其中较明确的观点。,三、心理应激的研究方法,人是常用的实验对象，让志愿者作一定难度的作业，是常用的研究方法。动物模型也是常用的研究工具，心理应激动物模型较难复制，可分为两类：(一)不损伤躯体的纯心理应激模型(二)既有躯体成分又有心理成分的应激模型,(一)不损伤躯体的纯心理应激模型,分离应激是典型的心理应激模型。当动物离开同伴而力求回到同伴的身边时，处于应激状态，称为分离应激。,模型1：将新生的动物与母亲完全分离或不完全分离，：完全分离引起的血浆GC升高，其幅度和持续时间都明显大于不完全分离，引起的是无望。不完全分离引起的行为变化(如哀鸣)却比完全分离更为显著，引起的是主动应付。,模型2：将
5、动物转移到新环境(引起新奇感)，给动物以响声刺激，都可引起应激，如给大鼠以100 dB的响声10min，可引起血浆的去甲肾上腺素、肾上腺素和GC明显升高。,(二)既有躯体成分又有心理成分的应激模型,复制这类模型所用的应激原既刺激或损伤躯体，又引起恐惧、焦虑等情绪反应。研究心理应激就必须设法将心理因素从躯体因素中分离出来进行分析。,模型1：Weiss将3只大鼠分别放在笼内，以电刺激为应激原，电极串联在A、B两鼠的尾部，两鼠所受到的电刺激相同，C鼠尾部的电极不接电源，作为正常对照。A鼠受到电刺激时，一按笼内的轮子或杠杆就断电，B鼠的笼内也有轮子，但与电路无关，所以B鼠无法控制它所遭受的电刺激。结果
6、B鼠的胃溃疡和血浆GC升高程度都较A鼠更为明显。,模型2：在人的实验中也可没法消除躯体因素的影响 例如：将参加负重行军20km的士兵随机分4组：A组：告诉行军20km，每走5km将己走的公里 数告诉士兵 B组：不给任何关于行军距离的信息 C组：告诉士兵行军距离为15km，走到5、10 km时 告知已走的公里数，走到14km时，突然告诉 士兵还要多走5 km D组：告诉士兵行军距离为25km，走到5、10 km时 告诉士兵已走的公里数，当走到14km时，告 知只走20km就行 四组的人都在走到14km时取血测定皮质醇和催乳素。,结果：不能走完20km士兵的百分率：A组 62、B组 21、C组 8
7、2、D组 114，即ACDB。血中皮质醇和催乳素的浓度B组明显高于A组。说明，B组由于“不知道要走多少路”而产生的情绪使应激加重。,心理应激除了取决于外界因素之外，还取决于人对环境变化、生活事件的认知和评价。以对经济收入的满意度为例，同样的经济收入，有人时刻担心钱少会别人看不起而紧张，而另一些人则认为够用就行，泰然自若，前一种人应激将明显比后一种人的强。因此判定应激的客观指标在心理应激的研究中就显得更为重要。判定应激常用的客观指标：交感-肾上腺髓质以及HPA系统的功能，即血浆去甲肾上腺素、肾上腺素和GC的水平。唾液的皮质醇可以反映血浆GC的水平，是方便易行的客观指标。,第二节 心理应激时机体的
8、主要变化,一、神经、内分泌反应 二、代谢和功能的改变,一、神经、内分泌反应,同躯体应激一样，蓝斑-交感-肾上腺髓质反应和下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应是心理应激时最重要的表现。此外，心理应激时还有许多激素的分泌增多或减少，而且靶细胞对激素的反应性也可能发生改变。,1蓝斑-交感-肾上腺髓质系统：主要为脑干去甲肾上腺素神经元和交感-肾上腺髓质系统，蓝斑为中枢位点，上行主要与边缘系的杏仁复合体、海马结构，边缘中脑区、边缘皮层有密切的往返联系，成为应激时情绪、认知、行为变化的结构基础。下行则主要到脊髓侧角，调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能。,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,功能：（1）中枢效应与应激时
9、的兴奋、警觉有关，引起紧张、焦虑等情绪。（2）外周效应表现为血浆肾上腺素、去甲 肾上腺素浓度迅速升高。该系统的兴奋主要参与机体对应激的急性反应，介导一系列的代谢和心血管的反应。,2、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA)：基本单元为下丘脑的室旁核、腺垂体和肾上腺皮质，室旁核是中枢位点，上行主要与杏仁复合体、海马结构、边缘皮层有广泛的往返联系，下行则通过（CRH）与腺垂体和肾上腺皮质进行往返联系和调控。应激时HPA轴兴奋释放的中枢介质是CRH，主要到垂体前叶刺激ACTH的分泌，引起GC的释放。,CRH可能是心理应激时最核心的神经内分泌反应：（1）心理应激原的刺激可能通过边缘系统 的整合下行，引起
10、CRH释放（2）脑内去甲肾上腺素和HPA轴之间有 密切的关系。CRH又可使蓝斑释放 去甲肾上腺素增多，形成正反馈。,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的联系,脑桥蓝斑,下丘脑室旁,去甲肾上腺素能N元,分泌CRH的N 元,分泌去甲肾上腺素（NE）,CRH,启动HPA轴,脑桥蓝斑,a-肾上腺素能受体刺激,（3）CRH还作为递质，直接作用于中脑某些核团的神经元，调控应激时的情绪反应，如刺激蓝斑释放去甲肾上腺素，抑制食欲、抑制性欲、抑制自发运动的作用。自杀的人脑内CRH含量显著增加。GC是HPA轴激活的主要表现，是引起全身功能代谢变化的主要物质基础。,3阿片肽 应激时内啡肽、强啡肽
11、和脑啡肽都增多，其受体(、)变化都不明显。阿片肽功能：（1）抑制交感-肾上腺髓质反应（2）抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应 即应激时脑内阿片肽增多对应激时的神经和内分泌反应起到“限制”作用。心理应激不同于躯体应激最重要和突出的特点是：不同的应付(coping)方式，有不同的神经和内分泌反应特点。,如动物生存受到威胁时，反抗性和攻击性强的主动应付(active coping)者，是格斗中的胜者，在同伴中是支配者；而没有攻击行为的被动应付(passive coping)者，面对攻击者表现不动、不逃，在格斗中成为败者，在同伴中表现为俯首贴耳地顺从。例如：将Wistar大鼠放到水里，大鼠在水里先游泳，
12、后挣扎，保护自己免于沉溺，这是主动应付的行为。而被动应付的大鼠(WKY大鼠)则既不游也不挣扎，任其漂浮。,每个个体在两种应付方式（主动应付、被动应付）之间表现出一定程度的倾向性，心理学家们有时用绝望行为指数(index of behavioural despair)来表达。,有许多实验结果显示：主动应付动物平时交感N的紧张性高，应激时以交感肾上腺髓质反应为主，血浆儿茶酚胺的升高非常显著，血压升高和心率加快明显，而血浆GC只是一过性地升高。被动应付的动物平时交感N的紧张性较低，而副交感N紧张性较高，应激时以HPA反应为主，血浆GC持续在高水平，而血浆儿茶酚胺升高的幅度不大，因此应激性溃疡的发生率
13、高，而高血压的发生率低。此外，由于被动应付的动物应激时可出现副交感N兴奋，而发生腹泻、低血压、其至昏厥等。,动物采取哪一种应付方式取决于遗传背景和当时所处的环境，因此是可变的。如将一群分别饲养的小鼠放到一个笼(笼1)内，经过一个阶段的全身非特异性激醒后，支配鼠和顺从鼠开始分化，前者以交感肾上腺髓质反应和攻击行为为主，后者以HPA反应和退缩行为为主。这时将一只处于支配地位的小鼠转移到另一个群养的鼠笼内，这一小鼠成了“众矢之的”，寡不敌众，只得顺从，其神经和内分泌反应和行为都由支配者的特点变成顺从鼠的特点。与此相反，将笼l内的支配鼠取出，换进一只顺从型的小鼠，则笼l内的顺从鼠的血浆GC降低，儿茶酚
14、胺开始升高，变成了支配鼠的特点。,在人也有类似的报告。如：让健康志愿者从事相同的作业，根据其自我感觉分为两组：烦恼组：感觉不耐烦、厌倦、疲劳者。结果：皮质醇排出增多，肾上腺素排出不多 努力组：能专心、紧张地投入而不感到烦恼者 结果：肾上腺素排出增多，皮质醇排 出不多。,心理学家根据心理特征将人分为A、B、C三型:A型的特点是：事业心强、竞争性和好胜心强、时间紧迫感强，应激时交感 肾上腺髓质反应亢进C型的特点是：郁郁寡欢、消极失望，应激时 HPA反应亢进。临床流行病学调查结果显示：A型的人容易发生高血压和冠心病，C型易发生胃溃疡，肿瘤发生率比较高 B型的人遇事不慌不忙，听其自然，随 遇而安，应激
15、反应弱，最有利于健康,心理应激时的神经和内分泌反应还有一些与其他与躯体应激不同之处：1 交感肾上腺髓质反应中，躯体应激以去甲肾上腺素分泌增多为主，而心理应激以肾上腺素分泌增多为主。2 躯体应激时生长素分泌增多，但新生儿和新生鼠的心理应激却导致生长素分泌减少，生活在不幸家庭中受虐待的2-4岁儿童，由于生长素分泌减少，可发生心理性侏懦。,二、代谢和功能的改变,物质代谢、心血管功能、消化功能、免疫功能和心理行为五个方面。本文仅介绍与心理应激关系明确的与躯体应激差异较大的内容。,（一）应激时免疫功能的变化,机体的免疫功能受神经、内分泌的调节，神经内分泌系统和免疫系统之间有复杂的相互关系，如巨噬细胞和T
16、、B淋巴细胞有多种神经递质和激素受体（-肾上腺素受体、多巴胺受体、M-乙酰胆碱受体、GC受体、5-HT受体、阿片样肽受体(、)、P物质受体、血管活性肠肽(VIP)受体、雌激素和雄激素受体等。许多神经肽和激素包括主要的应激激素通过各自受体的介导，对免疫功能起着调制作用，其中最重要的是GC。,生活中的各种事件：如亲属死亡、离婚、失业等、夫妻或同事间的争吵，甚至像钥匙放错了地方、误了班车等日常琐事都有免疫功能的变化。最常见的变化是：（1）NK细胞活性降低，PHA、ConA引起的T 淋巴细胞增殖反应减弱（2）对病毒抗原（如乙型肝炎病毒）的抗体生成反应降低，对潜伏病毒(如疱疹病毒，EB病毒)的抗体效价升
17、高(被认为是宿主限制潜伏病毒活动的免疫功能减弱的表现)。（3）循环血中T、B、Th、Ts(Tc)淋巴细胞、NK细胞的数目和百分率都减少。,免疫功能的变化和情绪的变化平行：以考试为例，免疫功能减弱的程度与焦虑的程度平行。还有报告：丧偶后2-4个月，减弱了的淋巴细胞增殖反应尚未恢复，说明应激引起的免疫功能减弱可持续很长时间，但具体可持续多长时间则因人而异.仍以考试引起的免疫功能减弱为例，有人考试结束后很快恢复，有人恢复则需4周之久。,对应激时免疫功能变化机制的研究发现，给予应激原刺激后，5min就出现循环血中NK细胞、Ts(Tc)淋巴细胞数日的增多，刺激终止后15分钟就恢复。这种快速免疫反应主要是
18、通过交感神经的介导，证据如下：,（1）儿茶酚胺可引起NK细胞、Ts（Tc）淋巴细 胞数目增多，ThTs比减小。PHA、ConA引起的淋巴细胞增殖反应减弱；（2）只有那些可以引起交感肾上腺髓质反应的应激原在交感神经高反应者，以心理应激引起高血浆儿茶酚胺和交感神经引起的高心血管反应为特点才伴有PHA、Con A引起的淋巴细胞增殖反应的减弱；(3)肾上腺素受体阻断剂可使应激引起的快速免疫反应减弱。,应激引起长时间免疫功能变化的机制比快速免疫反应减弱的机制要复杂得多，有多种激素参与，其中GC分泌增多是主要的。如有报告：丧偶后血浆皮质醇水平和PHA引起的淋巴细胞增殖反应减弱相关。也有报告：血浆-内啡肽的
19、水平和淋巴细胞增殖反应减弱相关，但不如GC的作用那样明确。应激和免疫的关系非常复杂，尚有许多待解决问题。,（二）心理应激诱导的痛觉减弱,许多心理应激伴有痛阈升高，对疼痛刺激变得不敏感，称为应激诱导的痛觉减弱，习惯上也称为应激诱导的痛觉缺失(stress induced analgesia，SIA)。,Miczek等将一只小鼠(闯入鼠)放到有 一只常住鼠的笼内，面对常住鼠的攻击，闯入鼠开始是积极地反击，当打不过时就采取特有的打败的姿势，与此同时，出现痛觉减弱，而且被咬得越历害，痛觉减弱得越明显，这种痛觉减弱可被纳洛酮所阻断。而打赢的常住鼠，虽然血浆GC升高(说明处于应激状态)，但痛觉减弱却不明显
20、。,SIA按其发生机制，可分为两类：（1）阿片样肽介导：应激时内源性阿片肽增多（2）非阿片样肽介导：机制不清。一些实验结果提示，消极应付时的SIA是通过阿片样肽介导，而积极应付时的SIA不通过阿片样肽介导；人从事认知性作业无效，属于应付失败时，山现阿片样肽介导性SIA。,第三节 心理应激和疾病,劣性或过于强烈的心理应激，对机体产生不良的影响。慢性心理应激时，长期的GC分泌增多所致的免疫功能减弱，可能加速肿瘤的生长和转移，有人将恶性肿瘤视为心身疾病的一种。所谓心身疾病是指和心理因素密切相关的躯体疾病，其病因复杂，与个人遭受的紧张刺激和不幸的生活事件有一定的关系。,心身疾病的种类：心血管系统：如原
21、发性高血压、冠心病、心律失常消化系统：如消化性溃疡、溃疡性结肠炎内分泌系统：如甲亢、更年期综合症免疫系统：支气管哮喘、类风湿关节炎等,慢性应激造成脂过氧化物的长期积蓄可损害生物膜，使细胞发生退行性变，加速机体老化。此外，应激作为促使机体损害的非特异性因素涉及的问题很多，许多有待进行研究。本节讨论几个明确和典型的例子。,一、行为变化和精神障碍,(一)行为的变化 行为是反映情绪的客观指标，人在应激时可出现焦虑、抑郁等情绪变化，严重者可发展成精神障碍，如抑郁症和作战应激反应或创伤后应激障碍等。大鼠应激后多出现活动减少、探查行为减弱等。动物活动减少被认为是抑郁的表现。,对小鼠的探查行为研究发现，制动、
22、夹尾、噪声使小鼠探查行为减弱。给小鼠脑室内注射CRH和制动一样也可引起探查行为的减弱。脑室内注射CRH的拮抗剂ahCRH可使减弱了的探查行为恢复到应激前的水平，提示内源性CRH增多是导致应激探查行为减弱的原因。DSP-4选择性地使大脑皮层和海马的去甲肾上腺素耗竭；给小鼠注射DSP-4也可使由制动而减弱了的探查行为得到恢复，提示脑内去甲肾上腺素增多和应激后探查行为减弱有关系。,(二)抑郁症 应激可使动物出现抑郁，慢性应激也可使人发生抑郁症，其机制主要是由于血浆GC的持续性升高。对慢性应激动物（如猩猩、大鼠等）的研究发现：(1)室旁核的小细胞内的CRHmRNA；(2)海马的皮质激素受体，血浆GC对
23、 CRH和ACTH的负反馈抑制作用；肾上腺肥大，持续性分泌GC。,长期处于困境的人，受虐待的儿童血浆GC持续在高水平；有50左右的抑郁症病人的血浆GC持续在高水平。严重抑郁症病人常有自杀的念头。有人对6例自杀的人作死后解剖，发现室旁核CRH表达细胞和CRH、AVP共表达的细胞分别为非自杀死亡者的4倍和3倍。说明，抑郁症病人具有动物慢性应激的变化特点，GC过高确可引起抑郁症。,(三)作战应激反应和创伤后应激障碍 遭受严重灾害后的幸存者可以发生精神障碍，由于多发生在战争中，因此称为作战应激反应。此反应也见于各种灾害，如地震、空难、海上或地面交通事故的幸存者。（又称心音性反应）,作战应激反应的发展分
24、为三个阶段：即刻期：持续数小时到数天，表现为焦虑、情感暴发或极端淡漠、异常行为急性期：持续数周到数月，表现与即刻期 类似慢性期：发展到慢性期者又称为创伤后应 激障碍（又称延迟性心音性反应post-traumatic stress disorderPTSD)。,PTSD有一月以上的下述临床特点：（1）经历过超过常人所能承受的打击（2）残酷、悲惨的现场的反复重现(回忆、恶梦等)并伴有恐怖、紧张或负罪感（3）持续性的回避，对周围事物淡漠、和朋友疏远等（4）易激惹，暴发性狂怒、思想不集中、失眠等。越南战争后，不少从越南战争退役的老兵，退役数年后发生了PTSD，海湾战争后又是如此。,二、心血管功能异常,
25、(一)高血压 心理应激引起的心血管防御反应，在有高血压病家族史者，外周血管的总阻力升高。临床流行病学调查和动物实验结果都说明慢性心理应激可引起高血压。,(二)心率失常和心脏病 心理应激，如突然的恶耗，惊吓、激怒等常引起应激性心律失常(stress arrhythmia)，在有器质性心脏病的病人可诱发室颤而猝死。Lowa等让狗在巴甫洛夫狗架上站3天，每天电刺激1次，然后将狗造成暂时性的冠状动脉缺血，待期外收缩消失后，再将狗带到曾经站过的狗架前，结果狗又发生心律失常。,心理应激还可能引起心肌坏死。给猪注射肌肉松弛剂使其在不能逃跑的条件下，15-20min内电击5-6次。24-48h后处死。结果全部
26、发生了急性心功能异常，心电图：心律失常和T波倒置，光镜：由于肌节过度收缩而出现的收缩带（应激性心脏病的特征性的变化），与细胞内钙升高有关。,应激性心律失常和心肌坏死主要由交感神经兴奋和儿茶酚胺分泌过多引起。交感神经的强烈兴奋和儿茶酚胺分泌过增多可通过、-肾上腺素受体激活钙通道，促进氧自由基形成引起心律失常和心肌坏死，因此，应用、-肾上腺素受体阻断剂，异搏定等钙通道阻断剂；抗氧化剂和SOD以清除氧自由基。,三、急性胃粘膜损伤,1842年Curling报告烧伤病人合并胃溃疡。以后发现，外伤、休克、败血症都可合并胄溃疡的发生。Selye称之为应激性溃疡。70年代，人们用纤维胃镜可以直接观察应激时胃的
27、各种病变，包括充血、水肿、出血点、浅表糜烂和溃疡形成，总称为应激性急性胃粘膜病变。1968年Weiss发现遭受不可控制性电击鼠的胃粘膜病变比遭受可控制性电击的大鼠严重得多，说明心理应激也可以引起应激性急性胃粘膜损伤。,心理应激时胃粘膜病变和应激性溃疡的发生，主要通过神经内分泌机制引起。如：损毁人、鼠两侧外层下丘脑后24h出现胃粘膜病变，4d后进一步加重。在损毁外层下丘脑前，于横膈下切断迷走N，或皮下注射抗胆硷药或H2受体拮抗剂甲氢咪呱，都可使胃酸分泌减少，胃粘膜病变减轻。情绪和边缘系统关系密切，损毁属于边缘系统的杏仁中央内侧核可使胃酸分泌减少，使损毁外层下丘脑或浸水制动所致的胃粘膜病变明显减轻
28、。此外，脑内神经肽和应激性胃粘膜病变的发生也可能有一定的关系。,上述神经内分泌变化主要引起：1胃血管收缩，血流减少，粘膜缺血。胃粘膜屏 障作用降低导致H+返扩散。2胃运动亢进：应激时胃平滑肌收缩，特别是出现高强度的收缩波。收缩压迫穿过肌层的小A、V加重粘膜缺血。3胃酸分泌增多：Wo1f观察了一例病人胃功能和情绪的关系17年，发现焦虑、敌意和怨恨时，粘粘膜充血、胃液分泌量增加，酸度增高：抑郁、失望时胃粘膜苍白、分泌量减少，说明不同的情绪反应引起的胃分泌功能变化。4胃粘膜的粘液-碳酸氢盐屏障功能降低：大鼠浸水制动应激时，胃粘液分泌明显减少，可能是由于ACTH和GC对胃粘液分泌的抑制所至。,总之，心理应激是人们生活中经常遭遇的生理、病理反应，它对人体健康产生复杂的影响，尽管研究方法上有些困难，但它无凝是一个令人关注的有前途的新领域，等待学子去探索。,
