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1、肿 瘤 生 物 治 疗,医科院肿瘤医院周 生 余,031222,肿瘤生物治疗,理 由,肿瘤发病机制上免疫监视、肿瘤逃逸学说肿瘤病因病毒学说、分子病因（癌基因与抑癌基因）、免疫抑制或低下（HIV）等等流行病学上特定地区、特定人群临床观察肿瘤自我消退现象临床治疗取得可喜成果,031222,031222,肿瘤生物治疗：采用一种物质或方法（生物反应调节剂，BRMs），调整宿主对肿瘤的反应，使二者之间的相互作用朝向于有利于治疗肿瘤的方向发展。BRMs：既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法与手段；主要机制为调节强化抗肿瘤免疫、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、抗肿瘤血
2、管生成。,概 念,BRMs种类（一）,天然或基因重组细胞因子：interleukin、IFN、TNF、CSF抗肿瘤的各类体细胞：LAK、TIL、TAK造血干细胞抗体基因治疗肿瘤疫苗抗血管生成剂,031222,BRMs种类（二）,细胞分化诱导剂酶制剂或酶诱导剂某些菌类及其有效成分：BCG、CP、OK432等植物药物包括中药的有效成分：香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖等有机酸或小分子合成剂：左旋咪唑,031222,肿瘤免疫治疗,过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)：LAK,TIL,CIK 肿瘤疫苗 基于抗体的免疫治疗 细胞因子治疗 其他生物反应调节剂：BCG、OK432、香菇多
3、糖、中草药 配体导向治疗：IL-2/IL-2R、EGF/EGFR,031222,细胞因子IFN（1),1957年发现，第一个用于临床的细胞因子1981年开始临床试用1986年FDA批准糖蛋白（分子量15000-26000，165-166AA）分为IFN-a（白细胞）、IFN-B（纤维母细胞）、IFN-r（淋巴样细胞）商品名：惠福仁（IFNa）、罗扰素（IFNa-2a)、干扰能（IFNa-2b),031222,细胞因子IFN（2),直接抗病毒作用增强MHC和TAA的表达增强NK细胞毒作用增强ADCC效应直接的抗细胞增殖作用抗血管生成作用,031222,细胞因子IL-2（1),糖蛋白，分子量150
4、00，133AA作用经T、B、NK、巨嗜细胞表面受体主要由Th1细胞产生1985年12月，由NCI的Stephen Rosenberg首次报道HD-IL-2+LAK细胞治疗恶黑和肾癌，RR44%，轰动世界先后被FDA、加拿大及欧洲批准用于临床与IFN有协同作用,031222,细胞因子IL-2（2),生物学功能：诱导抗原刺激的T细胞增生，增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用，诱导大颗粒细胞、Nk、MHC非限制性LAK活性，诱导IFN等细胞因子多个临床II期研究证实IL-2/LAK对恶黑及肾癌的疗效为15-20%近年来强调与IFN和化疗联合应用（生物化学治疗），有效率45-60%,0312
5、22,031222,IFN-a的剂量和有效病种,细胞因子NHL（1),031222,化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤 方案 例数 5年DFS（%）5年OS（%）COPA 147 19 79 COPA+IFN 144 34 87 P值 0.0013 NS Anderson JW，N Engl J Med 1993；329：1821,细胞因子NHL（2),化疗联合干扰素治疗滤泡性NHL 方案 例数 无进展生存（月）总生存（月）CHVP 119 18.6 61.1CHVP+IFN 123 34.1 83.1 P值 0.001 0.009 Solal-Celigny P，N Engl J Med。1993
6、；329：1608,031222,细胞因子肾癌（1),031222,细胞因子肾癌（2),031222,细胞因子肾癌（3),031222,细胞因子恶黑,IFN：总结14篇报道，共439例，CR5%，PR10%，RR15%IL-2：单用疗效低，与LAK合用提高疗效，疗效15-20%左右IL2+IFN：Jost等总结9位作者，共138例，CR4例、PR25例，RR21%IL2+IFN+化疗：疗效提高，生存期延长，RR33-65%，MST12-17个月,031222,细胞因子IFN及IL-2总结,对有效病种疗效肯定，怎样扩大适应证？中小剂量毒性偏小，患者易耐受，疗效未降低，需继续研究对恶黑、肾癌术后巩
7、固疗效还不肯定病例少，随机对照少？！病例选择个体化治疗？强调生物化学治疗联合疗效提高，甚至减少剂量，有优势,031222,造血细胞集落刺激因子（1）CSFS生物学功能 及药理作用,造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化终未细胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少、造血干细胞的动员和采集血小扳生长因子（TPO、IL-1/3/6/11、SCF、GM-CSF）用于肿瘤化疗中预防和治疗血小板的减少EPO用于治疗贫血,031222,PEG化重组人粒细胞集落刺激因子（Pegylated recom
8、binant human granulocyte-colony stimulating factor,PEG-rhG-CSF）,PEG-rhG-CSF 是由一个20KDa的聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。PEG为大分子，本身毒性很低，美国FDA已经批准PEG用于人体局部、胃肠道和静脉给药，且已批准PEG修饰的蛋白质类药物用于临床，如PEG-Asparaginase（聚乙二醇化天门冬酰酶）。通常PEG化学修饰蛋白质具如下作用：（1）延长血浆半衰期（降低肾小球滤过率、降低细胞清除率和降低蛋白酶解作用）；（2）降低蛋白质
9、的免疫原性和抗原性；（3）增加蛋白质的溶解性；（4）增加重组蛋白类药物的制剂稳定性。故PEG-rhG-CSF与rhG-CSF相比，具有如下优点：（1）血浆半衰期延长；（2）体内活性增强；（3）生物利用度提高；（4）具有长效型制剂的应用潜力。,造血细胞集落刺激因子（2）临床研究热点,以肿瘤疗效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、促进创伤愈合的相关研究。,031222,过继性细胞免疫治疗（1),NK、LAK、TIL 之间的区别 NK LAK TIL来源 外周血，脾
10、 外周血，脾 肿瘤区域抗原致敏+产生条件 自然存在 IL-2 IL-2、Ag、抗CD3选择性杀瘤能力+抗瘤谱 窄 广 窄MHC限制+体内增殖能力 差 弱 强聚集肿瘤部位 差 差 强免疫记忆+LGL 特征+CD3/+,031222,过继性细胞免疫治疗（2),没有证据表明其疗效好于IL-2+IFN或免疫化学治疗治疗费用高，操作烦琐，可致严重后果各家报道结果不一，可重复性不高TILs的特异性高，但体外培养要求高，也面临上述问题免疫原性强的肿瘤，其疗效并不佳，有待进一步研究,031222,肿瘤疫苗,使用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原或非致病性的活微生物来刺激患者的免疫系统为主动免疫，其目的：克服肿瘤
11、产物造成的免疫抑制状态，刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞，增强肿瘤相关抗原（TAA)的免疫原性,肿瘤生物治疗,031222,抗 体机制,激活效应细胞（抗CD3AbCIK，TIL，抗4-1BBT）idiotype-抗抗体 瘤苗 特异性免疫抗肿瘤相关抗原抗体，体内应用直接产生抗瘤作用ADCC、补体依赖细胞毒（CDC)、凋亡 抗体导向治疗连接细胞毒药物、毒素或放射性核苷酸,031222,抗血管生成剂,031222,抗血管生成剂,Four strategies(to design anti-angiogenesis agents)（1)Block the ability of the endothelia
12、l cells to break down the surrounding matrix.(2)Inhibit normal endothelial cells directly.(3)Block factors that stimulate angiogenesis.(4)Block the action of integrin,a molecule on the endothelial cell surface.,031222,Potential Targets for Inhibiting Angiogenesis,031222,抗血管生成剂,Angiostatin血管抑素：1994年O
13、Reily研究转移癌抑制机制时从Lewis肺癌鼠血清和尿中提取38Kda蛋白，亲肝素和赖氨酸，抑制血管内皮生长协和新的血管形成。是纤溶酶原的酶解产物。Endostandin内皮抑素：1997年从血管内皮细胞培养上清中发现，20kDa，胶原XVIII的酶解产物，原核表达无天然折叠，可溶性差，体外无活性。抗肿瘤作用：肿瘤生长严格依赖血管形成。肿瘤长至1-2mm3无新血管行成供应营养，则不能生长。通过抑制血管形成对各种实体瘤均有效。血管内皮细胞为新生血管前体，很少发生变异，治疗效果稳定不易产生耐药性。对正常静止的血管内皮细胞无抑制作用。,Selective Binding of VEGF Famil
14、y of Ligands and Receptors,031222,VEGFR-2 Pathway and Function,Agents Targeting VEGFR-2 Signaling in Development,基因治疗,基因治疗,基因治疗,基因治疗,肿瘤靶向治疗与临床,抗 体美罗华（Mabthera）,031222,抗体美罗华（Mabthera）,第一个获准用于治疗人类肿瘤的单抗1997年11月美国FDA批准人鼠嵌合的抗CD20抗体：由人IgG1 kappa恒定区与鼠抗CD20抗体可变区结合CD20表达于前B细胞到活化的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达90%的B细胞NH
15、L均有CD20表达广泛应用于B细胞NHL，特别是低度恶性滤泡性NHL,031222,抗体美罗华（Mabthera）,抗体依赖细胞的细胞毒作用补体依赖细胞的细胞毒作用CD20细胞中间介质溶解诱导细胞凋亡增加耐药B细胞淋巴瘤细胞系对某些化疗药细胞毒作用的敏感性,031222,抗体美罗华（Mabthera）,Mabthera在FL的疗效 作者 病例数 RR(%)CR(%)缓解期(月)Maloney，1997 32 56 9 10.2Mclaughlin，1998 118 60 6 13.0Davis，1999 22 55 ND 8.0Foran，2000 70 46 3 11.0Hainsworth
16、，2000 25 52 5 NDColombat，2001 50 73 20 ND全部 500 5060 510 12.0,031222,抗体美罗华（Mabthera）,MabtheraCHOP治疗低度恶性FL（N=40）CR PR RR MRT MTTP（中位随诊36月）ITT 22（55%）16（40%）38（95%）未到 未到可评价病例 38（100%）（n=38）8例疗前血液、骨髓PCR检测bcl-2阳性者疗后为阴性J.M.Vose，et al.Journal of clinical Oncology，vol 19，No 2（January 15），2001：P389397,03122
17、2,抗体美罗华（Mabthera）,MabtheraFCM与FCM治疗复发、难治FL、MCL疗效随机入组147例80例可评价疗效：FL 43例，MCL 37例全部有效率（CR+PR）MabtheraFCM（%）FCM（%）全部病人 89（36+53）53（15+38）FL 95 68MCL 77 27W.Hiddenmann，2001,031222,抗体赫赛汀（Herceptin),抗体赫赛汀（Herceptin),抗体赫赛汀（Herceptin),第一个用于治疗实体瘤的单抗1998年9月FDA批准机制：与HER2/neu受体连接，造成受体内吞降解；抑制EGF与受体结合，从而干扰磷酸化和信号转
18、导，阻碍细胞增殖；诱导ADCC主要用于HER2中高度表达的转移性乳腺癌患者,Herceptin as Single Agent to Advanced Breast Cancer,Intent-to-treat 222 46 114#CR 8 1 7#PR 26 4 23ORR 15%11%26%Median Response 9.1 6.6 18.8Duration(mo)Median Survival(mo)13 14 24.4,H0649g H0551g H0650g(Pivotal)(Phase II)(Pivotal),Phase III Trial of Herceptin in
19、Combination with Chemotherapy:First-Line Therapy,Phase III Trial of Herceptin in Combination with Chemotherapy:First-Line Therapy,EGFR及其抑制剂,EGFR及其抑制剂,EGFR及其抑制剂,分子靶向治疗Gleevec,分子靶向治疗Gleevec,由9号和22号染色体易位形成的 Ph染色体是CML的遗传学特征 t(9;22)易位后形成BCR-ABL融合基因，编码分子量为210kd 的BCR-ABL融合蛋白，这导致了ABL的酪氨酸激酶活性的去调节，引起相关信号传导通路的
20、激活和细胞生长的失控 90%以上的CML可检测到Ph染色体，ABL的酪氨酸激酶活性的持续增高是CML重要的发病机理 20%的成人急性淋巴母细胞性白血病和5%的儿童急性淋巴母细胞性白血病也可检测到BCR-ABL融合基因 Glivec能竞争性地抑制ATP与BCR-ABL 的酪氨酸激酶活性结构域的结合，从而抑制ABL的酪氨酸激酶活性和阻止相关信号传导系统的激活。除BCR-ABL外，Glivec还能有效地阻断干细胞因子受体，c-kit和血小板衍生的生长因子（PDGF）的酪氨酸激酶活性，但对其它类型的酪氨酸激酶的活性无抑制作用,分子靶向治疗Gleevec,胃肠道基质细胞肿瘤（Gastrointestinal stromal tumour,GIST）GIST表达一种具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体c-kit。90%的GIST有c-kit基因的突变，这一突变导致c-kit的酪氨酸激酶活性的持续激活和c-kit的自身磷酸化，引起下游信号传导系统的激活和细胞增殖失控。Glivec对c-kit的酪氨酸激酶活性也有很强的抑制作用，因此理论上有c-kit基因突变的GIST也是Glivec的适应症。目前的临床试验结果证实了Glivec治疗晚期和转移性的GIST有肯定的疗效。,靶向治疗与肺癌,
