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1、糖尿病新进展.,糖尿病热点回顾,提纲,改善胰岛微环境治疗糖尿病糖尿病冠心病患者治疗性激素与糖尿病含糖饮料与糖尿病糖尿病与肿瘤,改善胰岛微环境治疗糖尿病,胰岛细胞代谢,胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽胰岛细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡成年胰岛正常细胞是缓慢更新的组织，大鼠增生率3%左右，其目的对抗细胞的正常丧失、体重的增加和胰岛素抵抗的功能性负担,胰岛细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡，而当凋亡占优势时,细胞急剧减少,功能缺陷,导致2型糖尿病的发生。阻止细胞破坏、促进细胞再生长是治疗糖尿病的重要措施。,胰
2、岛微环境,葡萄糖毒性血管内皮细胞功能紊乱炎症因子 胰岛细胞 凋亡 脂代谢紊乱氧化应激(线粒体、内质网）胰淀粉素,恢复细胞数量,改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍调脂、降压早期胰岛素治疗抗氧化应激GLP-1及类似物PDX-1干细胞移植 其它移植,骨髓干细胞移植,来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微环境中可促进内源性细胞团的再生,Case 1,C-Peptide Levels and Insulin IndependenceFollowing Autologous NonmyeloablativeHematopoietic Stem Cell Transplantationin Newly Diagn
3、osed Type 1 Diabetes Mellitus,JAMA.2009;301(15):1573-1579,糖尿病冠心病患者治疗,A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetesand Coronary Artery Disease,First hypothesis was that prompt revascularization(either surgical or catheter-based)would reduce long-term rates of death and cardiovascular events,as
4、compared with medical therapy alone.Second hypothesis was that a strategy of insulin sensitization(with a targetlevel for glycated hemoglobin of less than 7.0%)would reduce long-term rates of death and cardiovascular events,as compared with a strategy of insulin provision,N Engl J Med 2009;360:2503-
5、15.,性激素与糖尿病,Sex HormoneBinding Globulin andRisk of Type 2 Diabetes in Women and Men,Hormonebinding globulin(SHBG)was thought to be the binding of circulating hormonesSHBG may directly mediate cell-surface signaling,cellular delivery maintenance of glucose homeostasis.,Study Population,The Womens Hea
6、lth Study,begun in 1993,is a randomized,double-blind,placebo-controlled,2-by-2 factorial study of low-dose aspirin and vitamin E for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer in 39,876 female health professionals in the United States who,at enrollment,were 45 years of age or older
7、and did not have diabetes,During a 10-year follow-up period,Conclusions,Low circulating levels of sex hormonebinding globulin are a strong predictor of the risk of type 2 diabetes in women and men.The clinical usefulness of both SHBG,含糖饮料与糖尿病,The Public Health and Economic Benefitsof Taxing Sugar-Sw
8、eetened Beverages,Among the 91,249 women in the Nurses Health Study II who were followed for 8 years,the risk of diabetes among women who consumed one or more servings of sugar-sweetened beverages per day was nearly double the risk among women who consumed less than one serving of sugar-sweetened be
9、verages per month,糖尿病与肿瘤,40,病例数：总n=127031，其中各种人胰岛素（n=95804）、门冬胰岛素（n=4103）、赖脯胰岛素（n=3269）、甘精胰岛素（n=23855）研究方法：回顾性登记研究数据来源：德国最大的法定健康保险基金（AOK）肿瘤随访的时间：平均观察时间1.63年，其中人胰岛素1.7年，门冬胰岛素1.44年，赖脯胰岛素2.10年，甘精胰岛素1.31年（p0.0001）主要终点：确诊肿瘤次要终点：全因死亡,德国研究：背景资料使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者发生肿瘤风险的队列研究,Hemkens LG,Grouven U,Bender R,
10、et al(2009).Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues:a cohort study.Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1418-4.,德国研究：原始结果,甘精胰岛素的剂量比人胰岛素低很多，同时发现甘精胰岛素组的癌症发病率稍低,经过剂量校正后发现甘精胰岛素的癌症风险具有剂量依赖性,4项研究总结,本研究的一个主要局限为患者没按随机化原则分组。许多潜在的因素,如胰岛素抵抗、体重指数、吸烟、社会地位和糖尿病
11、病程等在数据库中缺失。数据来源于保险登记系统。,未校正剂量之前，甘精胰岛素无论是肿瘤发病率还是全因死亡率均低于人胰岛素组，剂量校正后甘精胰岛素的肿瘤风险增加。缺陷：这种统计学中的剂量校正多用于前瞻性的随机对照研究，很少用于这种回顾性的观察性研究，这样容易出现假阳性，也不符合临床实际。,“本研究的一个主要局限为患者没有按照随机化原则进行分组。虽然结果中对数据库中已知的混杂因素已经进行了校正，但许多潜在的因素,如胰岛素抵抗、体重指数、吸烟、社会地位和糖尿病病程等在数据库中缺失，因此研究对这些因素没有进行分析”,Hemkens LG,Grouven U,Bender R,et al(2009).Ri
12、sk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues:a cohort study.Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1418-4.,德国研究：摘自作者述评,45,作者：Colhoun HM等病例数：总n=49,197，固定队列n=36,254，胰岛素队列n=12,852研究方法：回顾性队列研究，甘精胰岛素vs.甘精胰岛素+其他胰岛素 vs.其他胰岛素（未使用甘精胰岛素）固定队列：自03年7月至10月所有接受胰岛素治疗的患者列
13、入,并且无论胰岛素治疗是否发生改变仍进行追踪观察(类似ITT 分析)胰岛素队列：从2002-2005年内初次使用胰岛素者数据来源：全国糖尿病登记（苏格兰护理信息-糖尿病合作组织）主要终点：任何癌症或特定部位的癌症事件,苏格兰甘精胰岛素使用与肿瘤发生率：一项苏格兰糖尿病研究网流行病学组的研究 Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland:A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group,SDRN Epidemiology Group(20
14、09).Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland:A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.Diabetologia in press.Available from.Accessed 29 June 2009,苏格兰研究：,固定队列:36,254 例患者中共发生715例癌症乳腺癌例数:单用其他胰岛素 81例(0.5%),单用甘精胰岛素6例(2.6%),甘精胰岛素联合其他胰岛素5例(0.3%)胰岛素队列:12,852例患者中共
15、发生378例癌症乳腺癌例数:其他胰岛素 29例(0.61%),单用甘精胰岛素6例(0.65%),其他胰岛素联合甘精胰岛素0例(0%),苏格兰研究：肿瘤发生的情况,甘精胰岛素组的患者妇女更多年龄更大，更肥胖，血糖控制更差,全面考虑所有数据后，我们认为单用甘精胰岛素亚组所有癌症和乳腺癌例数的增加更像是由于分配偏倚而不是甘精胰岛素本身的效应。,本研究中，我们未发现在使用和未使用甘精胰岛素的患者在总体癌症发生率的不同，癌症发生率也未随着使用甘精胰岛素时间的延长而增加。因此，我们原来的假设，即甘精胰岛素使用和总体癌症或特定部位癌症发生率相关，这一观点就被驳倒了，本研究的数据证实了这一点。,SDRN Ep
16、idemiology Group(2009).Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland:A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.Diabetologia in press.Available from.Accessed 29 June 2009,苏格兰研究：摘自作者述评,4项登记研究总结,单用甘精胰岛素亚组乳腺癌例数(6例)增加,全面考虑所有数据后，认为是由于分配偏倚而不是甘精胰岛素本身的效应。,未发现在使用和未使用甘精胰
17、岛素在总体癌症发生率的不同，癌症发生率也未随着使用甘精胰岛素时间的延长而增加。因此，我们原来的假设，即甘精胰岛素使用和总体癌症或特定部位癌症发生率相关，这一观点就被驳倒了，本研究的数据证实了这一点。,病例数：总n=114,841，单用甘精胰岛素（n=5970），甘精胰岛素联合其他胰岛素（n=20316），其他胰岛素（n=88555）研究方法：回顾性队列研究年龄35-84岁数据来源：7个全国性的登记中心：处方药品登记中心、国家患者登记中心、国家糖尿病登记中心、癌症登记中心、死因登记中心、医学出生登记中心、国家教育登记中心 肿瘤随访时间从2006年1月1日至2007年12月31日 主要终点：第一次
18、诊断出主要的肿瘤（即先前没有诊断肿瘤）,Jonasson JM,Ljung R,Talbck B,Haglund S,Gudbjrnsdttir S,Steineck G(2009)Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden.Diabetologia in press.Available from.Accessed 29 June 2009.,瑞典研究：甘精胰岛素的使用和恶性肿瘤的短期发病率在瑞典开展的以人群为基础的随访研究,
19、这个结果可能是由于随机波动和检查的有效性可能非常有限，并且在“其他部位的肿瘤”或“全部恶性肿瘤”中均无统计学意义。因此，对于甘精胰岛素和恶性肿瘤发生可能的因果关系，本研究不能得出确定的结论。,“该结果可能是由于随机差异；验证结果的可能性受到限制，而且从其他任何特定部位发生的肿瘤或“所有肿瘤”的结果中均没有得到具有显著统计学意义的结果”“与使用其他胰岛素的女性相比，单独使用甘精胰岛素治疗的女性死亡率为0.83（），而使用甘精胰岛素联合其他类型胰岛素的女性的死亡率为0.87（）”“从开始使用甘精胰岛素到乳腺癌发生率升高之间的间隔时间较短,提示我们的结果可能是由于随机差异”,Jonasson JM,
20、Ljung R,Talbck B,Haglund S,Gudbjrnsdttir S,Steineck G(2009)Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden.Diabetologia in press.Available from.Accessed 29 June 2009.,瑞典研究：摘自作者的述评,我们没有发现肿瘤的发生率随着甘精胰岛素日剂量的增加而有统计学意义的增加,我们原来以为，如果乳腺癌的发生率增加，那么胃肠肿瘤
21、和前列腺肿瘤会相应增加，但我们发现结果并非如此，这再一次加强了我们对于乳腺癌的结果归结为随机波动的这种解读,Jonasson JM,Ljung R,Talbck B,Haglund S,Gudbjrnsdttir S,Steineck G(2009)Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden.Diabetologia in press.Available from.Accessed 29 June 2009.,4项登记研究总结
22、,单用来得时的患者乳腺癌的风险较高,来得时联合其他胰岛素的风险没有增加，对于甘精胰岛素和恶性肿瘤发生可能的因果关系，不能得出确定的结论。,1.未发现肿瘤发生率与甘精胰岛素日剂量有关 2.调查时间较短,提示我们的结果可能是由于随机差异 3.我们原以为如果乳腺癌的发生率增加，胃肠肿瘤和前列腺肿瘤会相应增加，但结果并非如此，这再一次加强了我们对乳腺癌的结果归结为随机波动的这种解读,56,作者：C.J.Currie等病例数：总n=62,809研究方法：回顾性队列研究年龄40，2000年后起始口服药或胰岛素治疗按单独使用二甲双胍或磺脲类，二甲双胍+磺脲类，胰岛素为基础治疗分组胰岛素组进一步按甘精胰岛素，
23、长效人胰岛素，双时相人胰岛素,双时相胰岛素类似物分层数据来源：卫生信息网络数据库（THIN)主要终点：出现任何实质肿瘤或乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和前列腺癌,2型糖尿病患者中降糖治疗对癌症风险的影响,SDRN Epidemiology Group(2009).Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland:A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.Diabetologia in press.Available from.Accesse
24、d 29 June 2009,英国研究：,所有患者中，2,106名患者出现了首次实质肿瘤事件(1.1%的年发生率)单用二甲双胍组0.9%单用磺脲类组1.6%二甲双胍联合磺脲类组1.1%胰岛素为基础治疗组1.3%,英国研究：肿瘤发生情况,胰岛素类似物和人胰岛素相比，没有增加癌症风险,4篇文章主要局限性,登记回顾性研究非前瞻性研究这四项研究结果相互不一致缺乏重要危险因素的基线对照家族史，吸烟等样本量小观察时间非常短1-3年,发表在柳叶刀杂志上的述评使用甘精胰岛素患者的肿瘤发生风险在5项研究中的比较,Stuart J Pocock,*Liam Smeeth Insulin glargine and
25、malignancy:an unwarranted alarm published online July 20,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61307-6,大家很熟悉的被利用的唯一的研究Correlation of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical uses Saos/B10 Kurtzhals P et al.Diabetes.2000;49:999-1005,此表整合了4个研究的数据，不完全是几种胰岛
26、素类似物之间头对头的比较，细胞系和实验条件不同测定地特胰岛素与IGF-1受体的亲和力时使用了不同的方法，是在有白蛋白（或血清）的存在下进行有丝分裂检测时将导致地特胰岛素失活，致有丝分裂潜能和代谢能力被低估。特意去掉了A21Gly这一行的数据：A21Gly是甘精胰岛素进入体内之后发挥作用的主要代谢产物，而A21Gly无论是与IGF-1受体的亲和力还是促有丝分裂的潜能都要低于人胰岛素。,关于来得时致癌性的释疑,1.自2000年上市，全球已有超过600万的糖尿病患者使用来得时2.7项体外实验未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用3.两年动物实验未见甘精胰岛素有致癌作用4.大量临床研究提示甘精胰岛素无致癌性
27、5.唯一有不同结论的体外研究，不能证实甘精胰岛素增加有丝分裂,总结：来得时的安全性被大量体外，动物及人体实验所证实,体外体内，骨肉瘤细胞，不能反映生理状况 研究中的胰岛素是超高浓度 整合了4篇文章结果，非头对头研究 地特胰岛素的检测方法使其有丝分裂活性可能被低估,RECORD,二甲双胍,磺脲类,+罗格列酮(继续二甲双胍),+磺脲类(继续二甲双胍),+二甲双胍(继续磺脲类),+罗格列酮(继续磺脲类),单药治疗人群,随机分配到二联治疗,严重不良事件 恶性肿瘤,126(5.7%),前列腺,恶性肿瘤,结肠,乳腺,148(6.6%),0.20,15(1.3%),21(1.8%),0.41,10(0.5%),14(0.6%),0.54,11(1.0%),17(1.6%),0.34,胰腺,2(0.1%),13(0.6%),0.0074,膀胱,6(0.3%),5(0.2%),0.99,罗格列酮(n=2220),对照组(n=2227),p-值,n(%),HR=6,P=0.0074.磺脲类+双胍与胰腺癌发生风险增加相关?,
