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1、,长治医学院药理教研李艳蓉,第六章 胆碱受体激动药,2023/7/31,2,与胆碱受体结合，激动受体，产生与乙酰胆碱相似的作用。主要包括：M-R激动药：毛果芸香碱N-R激动药：烟碱,2023/7/31,3,第一节 M胆碱受体激动药,乙酰胆碱（ACh，Acetylcholine）内源性神经递质，M样作用、N样作用；极易被体内acetylcholinesterase(AChE）水解；ACh不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；作用广泛，选择性差，无临床实用价值（工具药）熟悉其生理功能,2023/7/31,4,药理作用 直接激动M、N胆碱受体,M样作用心率，心收缩力血管扩张，血压消化道、支气管、膀
2、胱等平滑肌消化腺分泌全身汗腺分泌缩瞳 N样作用骨胳肌收缩其它双重支配的效应器则表现优势支配神经的作用 如 心血管表现为血压心率，消化道以兴奋作用为主,2023/7/31,5,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）药理作用 选择性激动M 受体，可引起全部M样作用，以对眼及外分泌腺作用更为明显。对眼的作用 缩瞳 降低眼内压调节痉挛对腺体的作用 本品吸收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显,2023/7/31,6,2023/7/31,7,2023/7/31,8,2023/7/31,9,2023/7/31,10,缩瞳,2023/7/31,11,降低眼内压,2
3、023/7/31,12,调节痉挛,2023/7/31,13,临床应用,青光眼 主要特征：高眼压，视乳头萎缩，视野缺损，视力分型：开角型 闭角型临床应用:闭角型首选，开角型早期有效虹膜炎 与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收。口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥不良反应过量可出现M受体过度兴奋症状，用阿托品对症处理,2023/7/31,14,第二节 N胆碱受体激动药,烟碱 是烟叶(tobacco)中的主要成分。无临床实用价值，但在毒理上有很大的意义。药理作用 N样作用(+)神经节受体，先兴奋，后抑制（双向性）(+)神经肌肉接头N受体，肌麻痹
4、 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,2023/7/31,15,思考题解释：调节痉挛、调节麻痹简述毛果芸香碱对眼睛的作用及用途。,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,2023/7/31,17,第一节 乙酰胆碱酯酶作用,胆碱酯酶分类：,2023/7/31,18,2023/7/31,19,第二节 抗胆碱酯酶药,根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类,2023/7/31,20,2023/7/31,21,2023/7/31,22,药理作用 与AChE的结合，抑制AC
5、hE活性，使ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。1、对骨骼肌兴奋作用强大：(1)抑制 AChE的活性，使ACh破坏减少；(2)对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用(3)促进运动神经末梢释放ACh。2、对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强 对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱,新斯的明（Neostigmine，Prostigmine）,2023/7/31,23,临床应用,重症肌无力手术后腹气胀和尿渚留阵发性室上性心动过速肌松药过量中毒,自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗AC
6、h受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。,用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱。禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。,2023/7/31,24,不良反应,过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘者,反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧,2023/7/31,25,毒扁豆碱（依色林）,系叔胺类药物，易通过血脑屏障，选择性差，毒性大；毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久；主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂；易透过BBB脑内Ach，用于治疗老年性痴呆,2023
7、/7/31,26,二、难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类,有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。有些毒性更大，如沙林(sarin)、梭曼(soman)和塔崩(tabun)等，用于战争。,2023/7/31,27,中毒机制,有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。磷酰化AchE 随时间的
8、推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE，即“老化”。,2023/7/31,28,2023/7/31,29,中毒症状,M样症状眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难 胃肠道（+）腹痛、腹泻 膀胱逼尿肌（+）尿失禁心血管：心（-），血管（-）BP下降,2023/7/31,30,N样症状 激动所有神经节的N1受体、运动终板的N2受体；副交感激动表现与M样作用一致；交感兴奋常表现心（+）血管（+），BP；N2受体兴奋表现肌肉震颤中枢症状 可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋抑制昏迷，并
9、因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止,2023/7/31,31,中毒防治,预防：加强管理，开展防护措施及安全知识教育。治疗原则：急性中毒解救消除毒物：碱性液或盐水清洗（皮肤、胃肠、眼），敌百虫禁用碱性液，因可变成毒性更强的敌敌畏。导泻可用硫酸镁。使用特效解毒药：阿托品，AChE复活药对症治疗:吸氧、输液,2023/7/31,32,解毒药物,阿托品 解毒作用及原理竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征；大剂量能阻断神经节的N1胆碱受体；解除部分中枢神经系统中毒症状。不能阻断N2受体，故对骨骼肌震颤无效。与AChE复活药并用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量
10、中毒。故阿托品的剂量要减少。,2023/7/31,33,胆碱酯酶复活药,氯解磷定（pralidoxime chloride，PAM-Cl）解毒机制PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAMPAM+有机磷酸酯类磷酰化PAM 对骨骼肌作用明显，中枢症状有一定改善；PAM 不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品副作用较小，i.v.，i.m.，急救常用,2023/7/31,34,2023/7/31,35,碘解磷定（pralidoxime iodide，PAM）PAM 对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒等疗效较好；对敌百虫、敌敌畏疗效稍差；对乐果无效，且易引起苯中毒i.v.，不良反应多，现已少用,2023
11、/7/31,36,思考题解释：调节麻痹简述新斯的明的作用及用途。中、重度有机磷中毒如何解救？说明理由。,2023/7/31,37,Thanks！,2023/7/31,38,缩瞳,2023/7/31,39,降低眼内压,2023/7/31,40,调节痉挛,2023/7/31,41,闭角型：前房角间隙狭窄，房水回流不畅。年龄5070岁 主要症状：剧烈眼痛，同侧头痛，伴恶心呕吐等。治疗效果：毛果芸香碱效好开角型：高眼压状态下前房角间隙不狭窄，可能由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。主要症状：早期轻，眼压不稳定，渐增高 治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效 可能是通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及睫状肌收缩后，小梁网结构发生改变而降低眼压。,青光眼,
