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1、肿瘤与血栓,肿瘤与血栓,有学者报道：尸检时50%以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据；老年人在诊断静脉血栓的同时，发现肿瘤者最高可达20%。临床上以腺癌最为突出，肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现静脉血栓栓塞。,肿瘤与血栓,一、肿瘤患者发生VTE的风险 二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素 三、是否需要实验筛查?四、恶性肿瘤患者VET预防,肿瘤患者VTE风险率与死亡率,肿瘤患者 非肿瘤患者VTE初发风险 4-6(倍)1VTE复发风险 3(倍)1 术后VTE风险 2(倍)1死亡率(伴有VTE)4(倍)1,Heit et.al.Arch Int Med 2000;160:809-815 and
2、2002;162:1245-1248;Prandoni et.al.Blood 2002;100:3484-3488;White et.al.Thromb Haemost 2003;90:446-455;Sorensen et.al.New Engl J Med 2000;343:1846-1850);Levitan et.al.Medicine 1999;78:285-291;Khorana et.al.J Thromb Haemost 2007;5:632-4,Silver In:The Hematologist-modified from Blom et.al.JAMA 2005;293
3、:715,Population-based case-control(MEGA)studyN=3220 consecutive patients with 1st VTE vs.n=2131 control subjectsCA patients=OR 7x VTE risk vs.non-CA patients,恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Distant,metastases,0 to 3 months,3 to 12 months,1 to 3 years,5
4、to 10 years,15 years,Adjusted odds ratio,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,各类癌症患者VTE的临床表现,1.下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞:胃癌、肺 癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌(上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、DIC等)2.肝静脉血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝细 胞癌、肾肿瘤 3.高粘综合征：骨髓瘤、白血病等（表现为头 晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）,肿瘤患者血栓栓塞的发病机理改良的VIRCHOWS三要
5、素,血液淤滞：长期卧床、肿瘤压迫血管血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞因子对血管内皮的作用。高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（TF、CP,TNF,IL-1,VEGF,etc.)、内皮细胞防御机制受损（APC 抵抗;AT缺失 Protein C and S缺失)选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血小板及宿主巨噬细胞相互作用,Falanga and Rickles,New Oncology:Thrombosis,2005;Hematology,2007,肿瘤的生物学特性,血管内皮生长因子与血管再生（VEGF and Angioge
6、nesis）,血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物 刺激血管再生的调节:1.组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达 2.体外实验:高VEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子 增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节 人类肿瘤细胞上VEGF的表达，可能介入信号传导 4.新的机制：TF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的 VEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。,Abe et.al.Proc Nat Acad Sci 1999;96:8663-8668;Ruf et.al.Nature Med 2004;10:502-509,胰腺癌组织因子表达与血管再生,Kho
7、rana et.al.Clin CA Res 2007:13:2870,胰腺癌VTE的发生,1/22;4.5%,5/19;26.3%,Khorana et.al.Clin CA Res 2007:13:2870,Rate of VTE(%),是否需要实验筛选?,国外学者建议：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查恶性肿瘤的项目:妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳腺X造影等。国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、有创检查等问题），不建议使用。,肿瘤患者VTE实验筛选,纤维蛋白原、凝
8、血因子、和纤维蛋白降解产物（FDP）升高以及血小板增多。影像学:超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断，X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断，核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断，采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断。,肿瘤VTE的一级预防,1.住院患者 2.外科患者 3.放疗患者 4.中心静脉置管者,表1 肿瘤患者的VTE危险因素,NCCN指南2010版,一般危险因素 治疗相关危险因素活动期肿瘤 大手术高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 中心静脉导管/IV导管骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 化疗,尤其是采用:局部巨大淋巴结的血管外压迫 贝伐单抗家族性和/或获得性高凝倾向
9、（包括妊娠）沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、外源性雌激素充血性心衰、动脉血栓栓塞 激素替代疗法、避孕药体能状况差 他莫昔芬（tamoxifen）年龄大/taloxifen 已烯雌酚 合并以下因素的化疗患者，具高风险:Modifiable危险因素 VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 吸烟淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 肥胖化疗前血小板计数300109/L 活动程度/锻炼化疗前白细胞11109/L 血红蛋白1.6g/dl体重指数35kg/m2 进展期有VTE史 高粘滞,VTE风险与肿瘤类型,Stein PD,et al.Am J Med 2006;119:60-
10、68,Relative Risk of VTE inCancer Patients,PancreasBrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder,4.543.532.521.510.5,VTE的相关风险范围 从1.02 到 4.34,住院患者的VTE预防,成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常规凝血试验（PT、APTT），血清肌酐检测后，患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（1类）、间接气囊静脉压迫（）、弹力袜（）；
11、患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防，IPCGCS。,药物(预防和治疗),非药物性(预防),抗栓治疗的选择,间断式气囊静脉压迫(IPC),弹力袜,Inferior腔静脉过滤器,口服抗凝剂,普通肝素(UH),低分子量肝素(LMWH),New Agents:e.g.Fondaparinux,(磺达肝素)Direct anti-Xa inhibitors,Direct anti-IIa,etc.?,Coagulation Cascade and Tumor Biology,TF,Thrombin,Clotting-dependent,Clotting-dependent,Clotting-ind
12、ependent,Clotting-dependent,Clotting-independent,Fernandez,Patierno and Rickles.Sem Hem Thromb 2004;30:31;Ruf.J Thromb Haemost 2007;5:1584,VIIa,Xa,Angiogenesis,Tumor Growth and Metastasis,?,LMWH(e.g.dalteparin),住院患者的预防研究,Francis,NEJM,2007,Placebo Enoxaparin MEDENOX Trial,Placebo Dalteparin PREVENT,P
13、lacebo Fondaparinux ARTEMIS,Rate of VTE(%),Relative risk reduction 63%,Relative risk reduction 44%,Relative risk reduction 47%,表2 抗凝禁忌症,近期CNS出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤活动性大出血：24小时内输血超过2个单位慢性出血：临床上可测量的出血48小时血小板减少严重血小板功能异常(尿毒症、药物、造血不良)近期具出血的高风险大手术有基础凝血病脊髓麻醉/腰椎穿刺有跌倒（头外伤）的高风险,NCCN指南2010版,手术患者VTE的预防,癌症患者术后VTE(DVT
14、/PE)风险增加2倍，致死性PE3倍。,LMWH vs.UFH腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌）术后:LMWH 一次/天.或UFH 三次/天 710 天 DVT on venography at day 710 and symptomatic VTE,1.ENOXACAN Study Group.Br J Surg 1997;84:10991032.McLeod R,et al.Ann Surg 2001;233:438-444,手术患者VTE的预防,ASCO 指南：VTE 的预防,癌症患者在住院期间是否应该用抗凝剂预防VTE?YES!只要无出血、无其他禁忌症Lyman GH et al.J
15、 Clin Oncol(25)2007;34:5490-5505.,Major Abdominal Surgery:FAME InvestigatorsDalteparin Extended,Rasmussen,J Thromb Haemost.2006 Nov;4(11):2384-90.Epub 2006 Aug 1.,多中心、前瞻性、双盲、开放性、随机试验:腹部手术后用Dalteparin（达肝素钠:5000 IU 1次/天）28天与用7天的比较。结果：累计VTE的发生率从16.3%(29/178 patients)（短疗程）下降到7.3%(12/165)（延长疗程至28天）。(相关风险
16、降低55%;95%置信区间 15-76;P=0.012)。结论：腹部手术后 用dalteparin,5000 IU 1次/天，持续4周，能降低VTE的发生率，与用dalteparin 1周相比，不增加出血的风险。,ASCO 指南:VTE 的预防,所有恶性疾病患者手术治疗后，应考虑预防。患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续30分钟以上应该接受药物预防。预防至少持续至术后710天,伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周。,Lyman GH et al.J Clin Oncol(25)2007;34:5490-5505.,接受放疗的肿瘤患者初级预防,ACCP不推荐预防治疗无随机试验的
17、数据证实需要预防性治疗高风险的肿瘤观测研究（如脑肿瘤，粘液分泌腺癌：大肠癌，胰腺癌，肺癌，肾癌，卵巢）数据弱如果额外的风险因素存在（如脑肿瘤，偏瘫等）建议预防VTE,中心静脉导管,中心静脉导管置管患者，有血栓形成的潜在风险，主要包括如下几点：纤维蛋白鞘的形成 浅静脉炎 球阀血块 深静脉血栓形成（DVT）,Geerts W,et al.Chest Jun 2008:381S453S,安慰剂对照试验,静脉导管VTE预防,Reichardt P,et al.Proc ASCO 2002;21:369a;Couban S,et al,Blood 2002;100:703a;Agnelli G,et a
18、l.Proc ASCO 2004;23:730,Young AM et al.Lancet 2009;373:567,WARP:预防性用华法林不能降低癌症患者 与导管相关的血栓形成,Young AM et al.Lancet 2009;373:567,WARP:预防性用华法林不能降低癌症患者 与导管相关的血栓形成,肿瘤患者的VTE预防ACCP,肿瘤患者 不主张为了改善生存期进行一级血栓预防预防(Grade 1B)肿瘤患者接受手术治疗时 常规预防,根据手术类型选择 预防方法肿瘤患者因急性内科疾病而卧床者 同其它高危内科患者 常规性预防(Grade 1A)肿瘤患者安置CVCS 不推荐预防剂量的LM
19、WH(Grade 1B)和微剂量华法林(Grade 1B)肿瘤患者接受化疗和雌激素治疗 常规一级VTE预防(Grade 1C),Geerts WH,et al.Chest 2008;133;381-453,出院后和有危险因素的非卧床患者的VTE预防,成年人确诊肿瘤的患者，住院期间接受VTE预防者，手术后的肿瘤患者出院后建议用一级预防性抗凝至术后四周（特别是高危腹腔或盆腔肿瘤手术的患者），对于内科肿瘤患者，建议高危者行VTE预防，有危险因素的其他患者酌情行VTE预防。,肿瘤VTE的二级预防,肿瘤患者伴DVT，LMWH3-6个月，华法林（INR2-3），无定期。如患者无抗凝禁忌症，抗凝药物是治疗的
20、首选。对于DVT及PE的治疗可选用低分子量肝素抗凝，巨大DVT者酌情导管引导下药物溶栓。低分子量肝素建议5000U/次，每日2-3次。急性期治疗用肝素使APTT达到对照的倍，或根据体重调整低分子量肝素用量。肝素后应用口服抗凝药维持，并注意出血倾向。肝素治疗失败，唯一选择是下腔静脉滤网的植入。,肿瘤VTE的二级预防,用抗血小板药物可影响纤维蛋白沉积和溶解，选择阿司匹林，前列环素，钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞-血小板-内皮相互作用。抗纤溶药物氨甲环酸，尿激酶型纤溶酶原激活剂可以保护正常细胞免受肿瘤破坏，减少肿瘤转移。葡糖胺聚糖是有效的抗凝新药。,ACCPDVT二级预防的建议,初次发作的DVT，一过性危险因素：华法林（INR2-3）,3个月(1A)初次发作的DVT,特发性:华法林（INR2-3）,6-12月(1A)或华法林（INR2-3）,无定期(2A)肿瘤患者伴DVT:LMWH 3-6个月(1A)华法林（INR2-3）,无定期(1C)DVT发作2次的患者:华法林（INR2-3）,无定期(2A),Buller HR,et al.Chest,2004;126:401S-428S,THANKS!,
