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1、肿瘤：可防可治,解放军武汉总医院肿瘤科章必成,主要内容,主要内容,肿瘤的概念,是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物通常表现为局部肿块（血液系统肿瘤除外）,肿瘤的概念,分类：良性肿瘤、恶性肿瘤（癌或肉瘤）部位：全身各大器官、组织均可发生（牙齿、头发除外）恶性肿瘤（癌或肉瘤）=癌症,肿瘤的发病情况和趋势,男女恶性肿瘤发病率的TOP 10,肺癌居全国男女癌症死亡率首位,女性癌症死亡率,男性癌症死亡率,肿瘤的十大特征,保持促生长信号,逃避抑生长因子,抵抗细胞死亡,促进血管生成,无限复制潜能,组织侵犯及转移,细胞能量异常,避免免疫摧毁
2、,基因组不稳定及突变,炎症促发肿瘤,EGFR信号抑制剂,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,CTLA4、PD1、PDL-1,端粒酶抑制剂,选择性抗炎药物,HGF/c-Met抑制剂,VEGF信号抑制剂,PARP抑制剂,促凋亡BH3模拟物,有氧糖酵解抑制剂,Hanahan,Weinberg.Cell 2011.,子宫肌瘤,恶性黑色素瘤,膀胱癌,骨肉瘤,胃癌,良、恶性肿瘤的区别,主要内容,高危因素：年龄,4050岁是癌症的高发年龄。60岁以后是癌症的第2个高峰。在这个年龄阶段的人，应该定期进行防癌体检值得引起警惕的是，现在多种肿瘤如肺癌、胃癌、宫颈癌、大肠癌和肝癌等均有年轻化的趋势,高危因素：生活方式,生
3、活节奏快，精神压力大吸烟：有百害而无一利酗酒不良的饮食习惯：进食不规律、营养不均衡、刺激性饮料、煎炸烤的食物、泡菜、腌菜和饮食不卫生等熬夜缺乏锻炼,高危因素：吸烟,全世界每年新增肺癌病人60万，98%的肺癌病人吸过烟，吸烟者患肺癌的风险比不吸烟者高20倍吸烟导致的癌症：肺癌、唇癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌，乳腺癌、宫颈癌,高危因素：病史,85的肝癌患者有乙肝或丙肝病史口腔和外阴粘膜白斑可能转变为鳞癌宫颈糜烂可能转变为宫颈癌大肠多发性息肉和溃疡性结肠炎均较易癌变慢性萎缩性胃炎和胃溃疡是胃癌的癌前病变,高危因素：职业,职业性致癌物：无机物类：砷及化合物、石棉（滑石粉）有机物
4、类：苯、沥青、烟焦油等芳香胺类：联苯胺烷化剂：芥子气、二氯甲醚煤液化、炼焦、炼铝、染料、橡胶、硬木家俱、靴鞋、钢铁造业等,高危因素：遗传,母亲或姐妹得过乳腺癌的人，患乳腺癌的危险比无家族史的人要高欧美妇女最常见的乳腺癌30有遗传倾向中国人鼻咽癌发病率是印度的30倍,高危因素：射线,电离辐射核辐射伽玛、紫外、红外、微波、无线电波紫外线 阳光中的致癌成分“生命中不能没有阳光”“生命中也不能有太多的阳光”,高危因素：黄曲霉素,黄曲霉菌黄曲霉菌素，肝癌的主要因素花生、玉米、高粱、小米、大米等含量较高（粮仓，发霉食物）,高危因素：病毒,HBV、HCV与肝癌EBV与鼻咽癌、淋巴瘤HPV与宫颈癌HTLV与T
5、淋巴细胞白血病HIV与肉瘤,恶性肿瘤的早期信号,乳腺、皮肤、舌或身体其他部位有可触及的或不消的肿块疣或黑痣明显变化（如颜色加深、增大、痒、脱毛、渗液、溃烂、出血）持续性消化不良吞咽食物时鲠噎感、疼痛、异物感或上腹部疼痛 耳鸣、听力减退、鼻塞、鼻衄，抽吸咳出的鼻咽分泌物带血，头痛、颈部肿块,恶性肿瘤的早期信号,月经期不正常的大出血，月经期外或绝经后不规则的阴道出血，接触性出血持续性嘶哑，干咳，痰中带血不明原因的大便带血及粘液、腹泻和便秘交替、血尿 久治不愈的伤口、溃疡原因不明的较长时间体重减轻,主要内容,常规体检不查癌,一是为预防癌症所做的检查，如一个45岁以上的乙肝患者，为了防止肝癌，应定期做
6、腹部B超检查另一方面则是筛查早期癌症，如妇女进行宫颈涂片细胞学检查及时发现宫颈癌 经常碰到刚做过体检又诊断肿瘤的病例,防癌体检套餐,三大常规：包括血、大便和小便常规。常常可以发现癌症的蛛丝马迹。血常规异常往往是血液系统肿瘤的第一表现肝肾功能：可以反应肝肾的功能状况。慢性肝炎和肝硬化患者必查肿瘤标识物：常用的有甲胎蛋白、癌胚抗原和CA125等，有间接提示作用，但不具有特异性和必然性胸片：反映肺部情况，最好正侧位都拍。长期吸烟者必查,防癌体检套餐,B超：腹部B超可以反映腹部各脏器的状况。慢性肝炎和肝硬化患者必查。盆腔B超可以了解卵巢、附件的情况胃镜：反映食管和胃部的情况。具有不良饮食方式者必查肛门
7、指诊：是普查直肠癌的最简单方式。长期便血或者大便习惯出现异常者必查妇科检查：包括宫颈涂片和乳腺红外线检查。40岁以上的妇女每年应该检查1次,高端体检：PET-CT,肿瘤的早期诊断和良恶性鉴别肿瘤的精确临床分期寻找肿瘤原发灶，早期发现转移鉴别肿瘤治疗后的复发、残存或治疗后改变评价及监测肿瘤的治疗效果，协助临床制定和调整治疗方案确定肿瘤的生物靶区，指导精确放疗用于正常人群的健康检查，可早期发现肿瘤,主要内容,常见的诊断方式,体格检查实验室检查影像学检查内镜检查病理学检查,常被忽略的体格检查,全身体检局部检查：肿块的部位；肿瘤的性状；区域淋巴结及转移灶的检查,肿瘤标志物：不可不信不可全信,甲胎蛋白：
8、肝癌、畸胎瘤、睾丸癌癌胚抗原：结肠癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌糖类抗原125：卵巢癌、宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌糖类抗原153：乳腺癌糖类抗原199：胰腺癌、胆囊癌糖类抗原72-4：胃癌、结/直肠癌、胰腺癌、肝癌细胞角蛋白片段19：胃癌、结/直肠癌神经元特异性烯醇化酶：小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤 前列腺特异抗原：前列腺癌,联合应用影像学检查,X线CT320CTMRI超声PET-CT骨扫描,内窥镜无所不及,胃镜肠镜纤维支气管镜鼻咽镜阴道镜胸腔镜腹腔镜,病理学检查才是金标准,主要内容,基本原则,原则：综合治疗根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，合理、有计划地
9、综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率现状：全世界每年新发病人1500万，5年存活率约60（欧美发达国家5年存活率为68%，我国5年存活率为25%）,肿瘤的治疗手段有哪些？,肿瘤学同济大学出版社 2010年1月第一版.PP273.,手术,放疗,分子靶向治疗,肺癌EGFR敏感突变：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等肺癌ALK或ROS1敏感突变：克唑替尼乳腺癌HER-2过表达：赫赛汀B细胞淋巴瘤（CD20阳性）：美罗华EGFR抗体抑制剂：爱必妥抗血管生成药物：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、阿帕替尼等,45,1.Kirkwood JM,et al.CA Cancer J Clin.2012;6
10、2:309-335 2.CenterWatch.FDA Approved Drugs for Oncology.http:/Accessed May 8,2014 3.Murphy JF.Oncology.2010;4:67-80 4.National Cancer Institute.250 Years of Advances Against Cancer-1900s.www.cancer.gov/aboutnci/overview/250-years-advances/1900s.Accessed May 8,2014 5.Steinman RM,Cohn ZA.J Exp Med.197
11、3;137:1142-1162 6.National Cancer Institute.250 Years of Advances Against Cancer-1970s.www.cancer.gov/aboutnci/overview/250-years-advances/1970s.Accessed May 8,2014,爆发期2014-,肿瘤免疫治疗的历史,并非新兴的新事物，已有上百年时间，但直到2010年之后才取得疗效上质的突破,2013年12月，science将癌症免疫治疗列为年度十大科学研究突破之首,肿瘤免疫治疗的分类,46,治疗性疫苗2,3,强化免疫细胞功能1,细胞输注2,3,
12、抗肿瘤单克隆抗体2,3,利妥昔单抗 曲妥珠单抗西妥昔单抗,过继性细胞输注3（如CAR-T疗法）,调节T细胞功能2,3,细胞因子1,TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7,免疫肿瘤(I-O)CTLA-4 抑制剂2PD-1 抑制剂2PD-L1 抑制剂2,被动(获得性)靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤,主动直接作用于患者自身的免疫系统,免疫治疗,抗原依赖2,非抗原依赖2,47,肿瘤免疫反应过程中的调节机制,针对免疫逃逸机制的治疗靶点,肿瘤可以通过制造免疫抑制性的微环境，逃避免疫监察，防止被免疫细胞杀伤1,2,48,疫苗:抗原修饰/免疫激活,C.免
13、疫抑制性因子释放1-3,B.免疫抑制性细胞聚集1,2,D.T细胞检查点调节异常2,检查点通路:T细胞活化/抑制,1.Bremnes RM et al.J Thorac Oncol.2011;6(4):824-833;2.Mellman I et al.Nature.2011;480(7378):480-489;3.Jackson CM et al.Clin Cancer Res.2014;20(14):3651-3659.,BTLA,B-and T-lymphocyte attenuator;CTLA-4,cytotoxic T-lymphocyte antigen-4;GITR,glucoc
14、orticoid-induced TNFR family related gene;HVEM,herpesvirus entry mediator;LAG-3;lymphocyte activation gene-3;PD-1,programmed death-1;TAA,tumor-associated antigen;VISTA,V-domain Ig suppressor of T cell activation.,免疫逃逸机制,治疗靶点,A.肿瘤抗原呈递失效2,Adapted from Pardoll DM.2012.1,CTLA-4,cytotoxic T-lymphocyte an
15、tigen-4;MHC,major histocompatibility complex;PD-1,programmed cell death-1;PD-L1,programmed cell death ligand-1;TCR,T-cell receptor.,1.Pardoll DM.Nat Rev Cancer.2012;12(4):252-264.,治疗靶点：CTLA-4&PD-1通路,49,Adapted from Pardoll DM.2012.1,现有的checkpoint抑制剂,50,PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤有优异疗效,51,NSCLC（鳞癌）:checkmate
16、0571,NSCLC（腺癌）:checkmate 0172,肾癌:checkmate 0253,霍奇金淋巴瘤:checkmate 2054,头颈鳞癌:checkmate 1415,黑色素瘤:checkmate 0676,1.Borghaei H.et al.(2015).NEJM 2.Brahmer et al.(2015).NEJM 3.R.J.Motzer,et al.N Engl J Med 2015;373:1803-13.4.Anas Younes,et al.Lancet Oncol 2016;17:128394.5.2016 AACR 373:23-34.,免疫检查点抑制剂在多个
17、瘤种获批适应症,52,1L,first line;2L,second line;NSCLC,non-small cell lung cancer;NSQ,nonsquamous;PD-L1,programmed death ligand 1;RCC,renal cell carcinoma;R/M,recurrent/metastatic;SCCHN,squamous cell carcinoma of the head and neck;SQ,squamous.1.U.S.Food and Drug Administration.http:/www.fda.gov.Accessed Nove
18、mber 11,2016.2.European Medicines Agency.http:/www.ema.europa.eu.Accessed November 11,2016.3.ONO Pharmaceutical Co.,Ltd.press release July 4,2014.4.ONO Pharmaceutical Co,Ltd.press release.March 23,2015.5.ONO Pharmaceutical Co,Ltd.press release.December 17,2015.6.Merck press release.June 27,2016.Acce
19、ssed August 8,2016.7.Bristol-Myers Squibb Company press release.November 22,2016.8.Merck press release.December 19,2016.,免疫治疗在不同肿瘤领域的应用潜力,53,误区1：肿瘤不能预防、无法治疗,肿瘤发生与饮食结构、生活习惯、环境污染等密切相关。预防恶性肿瘤最重要的两点是：不吸烟和合理膳食肿瘤并非不治之症。如能做到“三早”，治疗效果令人满意I期宫颈癌、乳腺癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的治愈率均在90以上早期绒癌、早期睾丸精原细胞瘤的治愈率已达到或接近100%早期的微小肝癌五年治愈率
20、已达到70以上,误区2：到一些非肿瘤专科治疗,许多小型医院不具备开展肿瘤综合治疗的条件和设备，由于经济利益的驱使也治疗肿瘤一些非肿瘤专科的医务人员肿瘤诊治的基础理论知识和临床经验不足，也开展放、化疗肿瘤的首次治疗对预后常起决定性的作用一次不规范的手术或一次设计不合理的放、化疗方案，就有可能导致肿瘤残留，产生拮抗和耐药性，给下一次治疗带来很大的困难，甚至最终导致整个治疗的失败,误区3：轻信“祖传秘方”或“单方”,一些患者或家属常常听信一些流言，花大价钱去买所谓可治所有肿瘤的“祖传秘方”和“单方”，甚至求神拜佛，以求奇迹发生这些“治癌专业户”和“祖传世家”，不仅未接受过正规的医学教育，有的甚至一点
21、医学知识都没有患者到头来经济拮据，病情也越“治”越复杂，使原来可根治的病变发展成为难治的晚期肿瘤,误区4：医生和家属隐瞒病情,医生不告诉患者真实病情曾被认为是对患者的保护性措施，但这样做的后果是患者不知道自己的病情，就不会积极配合治疗，特别是会贻误最佳手术时机，很难取得最佳效果一些患者家属因担心患者知道病情后思想情绪受到打击，不敢让患者去肿瘤专科治疗，手术后也不愿进行术后放、化疗，待肿瘤复发转移再行治疗，已回天乏术，后悔晚矣,误区5：一种中成药能治所有肿瘤,不少患者盲目相信某一种中成药能包治百病，其中不乏一些“健”字号的、根本无治疗功效的中成保健药物和连“健”字批号都没有、仅有内部制剂批号自产
22、自销的药物，如此治疗只会越治越糟保健品与药品终究是两个概念，中成药也只能取辅助作用，如果想单依靠保健品或中成药来治疗肿瘤，那就是大错特错了,误区6：将实验结果当成临床疗效,各种各样的“抗癌良药”广告铺天盖地。所谓“实验结果”，95%以上都是动物实验结果，而不是临床上患者应用的结果人与动物之间是存在差异的，如果所有对动物有效的药都对人有效，那么我们研究药物就不会那么费力，药也就不会那么贵了即使是正规媒体报道的某某抗癌成果荣获科技进步奖，也多半还处在实验室研究阶段，离应用于临床还有很长的路要走,误区7：切除即病愈，放化疗副作用大,很多患者认为手术切除肿瘤就算治好了。盲目无知的乐观往往会耽误患者的后
23、续治疗不少患者及家属听说放、化疗有严重的毒副反应，不愿接受治疗而任由肿瘤发展对于手术后体内仍然存在的亚临床转移灶来说，只有用化疗才能杀灭它。针对放、化疗的各种副作用，目前已有很多药物可以预防和缓解,误区8：盲目迷信专家，专家也有侧重,国内有许多优秀的肿瘤学专家，但是不同人也会有不同的研究侧重点和治疗擅长点不能盲目认准某一位专家，而应根据疾病及治疗方法的不同，选择相应的专家即使同为肿瘤内科专家，也各有擅长,误区9：癌性疼痛不使用止痛药,不少患者及其家属，甚至包括少数医务人员在内，错误地认为肿瘤晚期患者疼痛无法避免，不到万不得已不用止痛药担心过早使用止痛药，以后疼痛加重时止痛药无效；担心止痛药的不良反应；担心一旦使用，便无法停药；担心成瘾等等止痛有益处、止痛增信心、止痛亦安全、止痛不成瘾、止痛无极量；主张尽早、足量、定时、个体化给药,误区10：肿瘤患者不可能回归社会,肿瘤被人们视为洪水猛兽，得了肿瘤的人被自己、被别人另眼相看，甚至有人将他们等同于残疾人恶性肿瘤患者5年不复发就等同于痊愈。这是因为如果亚临床转移灶没有被消灭干净，经过5年的增殖，应该已经到了可以确诊的程度如果5年后没有再发现癌细胞，就可以认为患者已经痊愈了，他们可以像正常人一样自由自在地生活和工作,小结,
