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1、顽固性高血压的诊治原则和用药选择,河北医科大学第二医院 心内科,谢瑞芹,顽固性高血压概念,发病率不详，一些大规模的临床试验提示，可占高血压者20-30。顽固性高血压是指尽管应用了3种或以上的降压药物，患者的血压水平仍不能达到靶目标。三种降压药物中至少有一种为利尿剂。联合用药方案合理。所有药物的剂量均已达到最佳。,Hypertension，2008，51：1403141,顽固性高血压概念,顽固性高血压来源：90%来源于原发性高血压；10%来源于继发性高血压；继发性高血压绝大多数表现为顽固性高血压。,Offers E，Kolloch R.2002,顽固性高血压特点,收缩压控制不满意Framingh
2、am研究中，舒张压控制在90mm Hg之内的患者能达到90，而收缩压140mm Hg患者仅有49。ALLHAT研究也发现有92 的患者舒张压能控制在90mm Hg内，仅有67 患者的收缩压能达到140mm Hg。,顽固性高血压特点,在预测收缩压难以控制的因素中，最重要的是年龄。年龄越大，收缩压越不容易控制。有研究表明75岁以上的老年人能满意控制血压的患者仅占14左右。,年龄（岁),ISH,IDH,中国公共卫生.2005;21:652-653,顽固性高血压特点,舒张压控制不满意常常和肥胖伴发。肥胖是舒张压控制不满意的重要预测因素之一。有研究表明有13的肥胖患者不能满意控制舒张压.,顽固性高血压的
3、原因个体因素,Table 1.Patient Characteristics Associated With Resistant HypertensionOlder ageHigh baseline blood pressureObesityExcessive dietary salt ingestionChronic kidney diseaseDiabetesLeft ventricular hypertrophyBlack raceFemale sexResidence in southeastern United States,Hypertension，2008，51：1403141,
4、顽固性高血压的原因,个体因素：高龄：,顽固性高血压的原因,个体因素：肥胖：在顽固性高血压中肥胖者超过40%；肥胖是血压控制不佳的主要因素之一。高龄和肥胖是导致顽固性高血压的最强烈的预测因子。,顽固性高血压的原因,心脑血管事件肾病变高血压瘦素 高胰岛素血症 糖耐量异常 血脂异常肥胖性肾小球硬化，巨大肾小球，尿Alb NE，交感激活 腹型肥胖(BMI25-30）,高血压伴胰岛素抵抗者集中了如此多的心脑血管危险因素，互相连锁的根本基础是肥胖。,顽固性高血压的原因,个体因素：高盐饮食:钠盐摄入即使少量增加，机体也会通过足够多的途径引起肾脏对液体的重吸收，从而引起钠水的储留。,顽固性高血压的原因,个体因
5、素：大量饮酒：每日饮酒超过30ml,不仅可引起血压升高，且可导致治疗的抵抗。（大量酒精NE激活；影响细胞膜抑制钠泵）吸烟：所吸入烟碱达到一定数量后，可以产生持续的升压作用，并最终造成对药物治疗的抵抗。（尼古丁神经末梢去甲肾上腺素分泌；动脉弹性下降）,顽固性高血压的原因,假性抵抗：血压测量不准确。白大衣效应：一些高血压患者家中测量血压在正常范围，而在医院或诊所中测量血压增高。占顽固性高血压20%-30%。建议行动态血压监测评估。依从性差：有前瞻性研究表明，新诊断的高血压5-10年随访的依从性仅有40%。,顽固性高血压的原因,药物相关因素：非甾体类抗炎药、拟交感神经药、口服避孕药、环孢霉素 A、红
6、细胞生成素、中草药，如甘草等。,顽固性高血压的原因,有继发原因的顽固性高血压：原发性醛固酮增多症（原醛）近来有研究提示高血压人群原醛占6.1%，在继发性顽固性高血压中原醛约占20%。有研究表明：许多已确诊的原醛患者并无低钾血症,这提示原醛患者出现高血压早于发生血钾异常。血浆醛固酮/肾素活性比率增高。,顽固性高血压的原因,原发性醛固酮增多症（原醛）原醛发病率增高可能与肥胖的发生率高有关系。其机制可能与脂肪细胞释放一种促泌剂有关，这种促泌剂可刺激醛固酮释放，并且这一过程不依赖于血管紧张素。,Hypertension,2005,45:356-62.,顽固性高血压的原因,嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤占高血压人
7、群的0.1%-0.6%；占顽固性高血压的比例尚不清，但也是导致顽固性高血压的重要原因之一。阵发性血压升高，或持续性增高、阵发性加重并常伴有心悸等症状是其典型表现。可测血浆3-甲基肾上腺素的测定进行诊断。,Hypertension，2008，51：1403141,顽固性高血压的原因,睡眠呼吸暂停综合症30%的高血压病人合并呼吸睡眠暂停；而顽固性高血压中，呼吸睡眠暂停的比例更大，有一项研究报道可达83%。有研究表明呼吸睡眠暂停不仅可导致血压增高，且易发生治疗抵抗。其原因可能和肥胖及缺氧刺激交感神经激活有关。,顽固性高血压的原因,肾实质性疾病慢性肾实质性疾病是产生继发性顽固性高血压的最常见原因之一。
8、可占继发性高血压的2%-5%。各种原因的肾实质疾病导致肾功能不全，均会造成顽固性高血压发生。ALLHAT研究发现，血清肌酐大于1.5mg/dL是降压达标失败的强烈提示因子。,顽固性高血压的原因,肾动脉狭窄心导管检查，20%的高血压患者有单侧或双侧肾动脉狭窄（阻塞70%）。50岁的继发性高血压中肾动脉狭窄占12.7%。90%的肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起，尤其对于老年人更为常见。大多是弥漫性动脉粥样硬化的全身表现之一，占80-85。,顽固性高血压的原因,肾动脉狭窄10%病人由大动脉炎引起，尤其是50岁以下女性多见。双侧肾动脉狭窄的病人常出现“闪电”或“发作性”肺水肿，尤其对于心脏射血分数尚可而
9、有“闪电”肺水肿病人更应高度怀疑。另外，库欣综合症等也是引起继发顽固高血压的重要原因。,顽固性高血压的治疗,评估程序：确定治疗抵抗：除外假性抵抗：明确有无引起顽固性高血压的生活方式：中断和替代干扰性（升压）物质：筛查顽固性高血压中的继发原因：评估有无靶器官的损害：,顽固性高血压的治疗策略,改善依从性；尽量停用或替代升高血压药物；改善生活方式：减轻体重。增加体力活动。高纤维低脂饮食。限制钠盐摄入。戒酒或少量饮酒。,顽固性高血压的治疗策略,针对产生高血压的继发原因进行治疗：阻塞性呼吸睡眠综合征：减肥：减重10%可改善呼吸暂停状况。持续气道正压压力（CPAP）治疗可降低血压；肾动脉狭窄治疗：肾动脉血
10、运重建治疗对血压控制尤其有效。嗜铬细胞瘤、原醛等可行手术治疗。,顽固性高血压的治疗策略,药物治疗：利尿剂的应用：利尿剂缺少或使用不充分是顽固性高血压重要原因之一。顽固性高血压常见机制之一是血容量扩张，增加利尿剂的剂量是控制顽固性高血压的重要手段。以氢氯噻嗪最常用。对慢性肾脏病，可选袢利尿剂进行治疗。,顽固性高血压的治疗策略,醛固酮受体拮抗剂：醛固酮拮抗剂在降压中的作用近年来受到重视。螺内酯除有利尿作用外，还有直接对抗醛固酮作用。可以明显降低原醛患者血压；,顽固性高血压的治疗策略,醛固酮受体拮抗剂：另有研究表明，对于非原醛的顽固性高血压患者，在其已有的降压药物方案中加用小剂量螺内酯，可以收到明显
11、的降压疗效。有研究表明，过多的盐皮质激素在顽固性高血压的患者中均扮演了很重要的角色。,顽固性高血压的治疗策略,其它药物联合应用：大量研究表明顽固性高血压治疗，除利尿剂外还需要其它种类药物联合使用：钙离子拮抗剂ACEIARB-受体阻滞剂-受体阻滞剂,顽固性高血压的治疗策略,推荐长效药物制剂，持续24小时、T/P50%，提高依从性，达到平稳降压。选择血压控制能力强，达标率高的药物。选择可联合用药范围广的降压药物。选择能够改善远期预后的降压药物。选择副作用小的药物。,顽固性高血压的治疗策略,钙离子拮抗剂单药降压作用最强,利尿剂,-受体阻滞剂,ARB,-受体拮抗剂,CCB,ACE 抑制剂,CCB可以和
12、绝大多数降压药物合理联用,顽固性高血压的治疗策略,2007年ESC/ESH欧洲高血压指南,二氢吡啶类CCB是唯一无绝对禁忌症的降压药物,噻嗪类利尿剂 痛风 妊娠-阻滞剂 哮喘、慢阻肺 外周血管病、糖耐量异常 A-V阻滞(2或3度)运动员和强体力活动者 二氢吡啶类CCB 快速性心律失常、心力衰竭 非二氢吡啶类CCB A-V阻滞(2或3度)心力衰竭 ACEI和ARB 妊娠、高血钾症 双侧肾动脉狭窄,绝对禁忌症 相对禁忌症,顽固性高血压的治疗策略,CCB治疗高血压的其它优势:高钠摄入常不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物一般不干扰降压作用对嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并外周血管病患者二氢吡啶CCB是
13、顽固性高血压治疗的重要药物之一。,顽固性高血压的治疗策略,硝苯地平控释片降压能力最优,舒张压,收缩压,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,血压下降的百分比（）,硝苯地平缓释片,硝苯地平控释片,氨氯地平,非洛地平缓释片,CURRENT THERAPEUTIC.2001;62(4):236-253,硝苯地平控释剂(60mg),硝苯地平控释制剂的浓度 时间曲线最为平稳,Meredith&Elliott 2004,在常用降压药物中，拜新同SI最高，降压最平稳,拜新同1,缬沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,3.74,3.77,1.22,1.15,1.12,0.92,0.8,0.7,0,1,2
14、,3,4,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul,14(13).Chinese Journal of Meddicinal Guide.2005 Volume 7.No.5(Serial No.40).Drugs Aging.2002;19(7):541-51.,INSIGHT：糖尿病患者复合终点事件,患者百分数(%),0.0,4.0,8.
15、0,12.0,P=0.03,14.2,16.0,20.0,18.7,Mancia G,et al.Hypertension 2003;41:4316.,利尿剂联合用药组,硝苯地平控释片组,新发心衰,顽固性心绞痛,任何卒中或TIA,致残性卒中,冠脉造影,拜新同组终点事件的变化率(%),ACTION:拜新同减少合并高血压的 冠心病患者各项心脑血管事件,*P 值均小于0.05,-50,-40,-30,-20,-10,0,Lubsen J,et al.J Hypertens.2005;23(3):641-8.,2009欧洲心脏病学会年会,ISH亚组患者接受冠心病强化基线治疗,Elliott&Mered
16、ith,ESC 2009,ISH,拜新同是最适合冠心病合并ISH治疗的CCB,冠心病合并ISH拜新同显著减少事件发生,顽固性高血压的治疗策略,联合治疗原则：推荐利尿剂和CCB及ACEI/ARB联合；推荐使用两种药物的固定复方制剂；ARB加利尿剂和钙离子拮抗剂比加ACEI可更好地控制血压。可适量加服醛固酮受体拮抗剂。遵循个体化原则，根据不同的高血压人群、不同伴发疾病选用合适的药物组合。,Hypertension，2008，51：1403141,新的治疗药物和手段,未来有应用前景的治疗药物和方法：内皮素受体A拮抗剂：卢生坦经皮导管介入射频消融肾脏交感神经术植入性动脉窦压力感受器脉冲刺激装置。,顽固性高血压,对于难以控制的高血压的病人第一步：是否存在抵抗？三种适量降压药不能控制血压或血压控制需至少四种降压药物。第二步：有否假性抵抗？血压测量方式是否正确；有无白大衣高血压；病人服药依从性。第三步：评估产生抵抗的原因？判断一般情况（肥胖、大量饮酒、服用血压抵抗药物）；寻找继发原因（原醛、嗜铬细胞瘤等）；判断靶器官的损害（左室肥厚等）第四步：有效治疗。,谢谢,
