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1、第13章 药物制剂的稳定性,第一节 药物制剂稳定性的因素及稳定化方法,研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,研究药物制剂稳定性的任务,化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结
2、晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。,生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务:是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,一、影响药物制剂降解的处方因素及解决方法,pH值的影响广义酸碱催化的影响溶剂的影响离子强度的影响表面活性剂的影响处方中基质或赋形剂的影响,（一）pH的影响许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base cataly
3、sis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-,pH很低时，主要是酸催化：lgk=lgkH+pHpH较高时，主要是碱催化：lgk=lgkOH-+lgKw+pH,lgk,V型 pH-速度图,lgk,S型 pH-速度图,根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，称pH-速度图。在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：,pHm=pKw lg,一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列
4、不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在之间反应速度迅速增加。为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。,pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉
5、素用硫酸调节pH值。为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。,（二）广义酸碱催化的影响根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方
6、中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。,（三）溶剂的影响非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：,lgk=lgk,以lgk对1/作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。,（四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响：,l
7、gk=lgko+1.02ZAZB,lgk-lgk0,线：相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；线：如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；线：如果药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响。,（五）表面活性剂的影响一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固
8、体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。,一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,（一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略的估计）。Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的
9、关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,（二）光线的影响有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感药物如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等
10、。药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物。一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,（三）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中的氧。添加抗氧剂(antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、
11、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。,（四）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%-0.05%。,（五）湿度和水分的影响空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的
12、媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。极易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在1%左右，水分含量越高分解越快。研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的环境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。,（六）包装材料的影响 包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药物制剂的干扰，同时要考虑包装材料与药物制剂的相互作用；包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属
13、。玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，光敏感的药物可用棕色玻璃包装。,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品，但塑料容器存在透气性、透湿性、吸着性问题。包装材料的选择十分重要,高密度聚乙烯,常用于一般片剂,胶囊剂的包装；但装液体制剂要慎重。橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此
14、，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择。,（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。2.制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。,三、药物制剂稳定化的其它方法,（二）制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物
15、，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,第二节 药物稳定性试验方法,本方法是根据中国药典2005年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素
16、试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；,原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大实验产品的，如片剂（或胶囊剂）至少在10000片左右。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应达25000-50000片,有条件的研究单位也可考虑。供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和
17、包装材料及包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解物质的检查。,一、影响因素试验影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层
18、，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,（一）高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。,（二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进
19、行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.5-60C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25C）。,（三）强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500 Lx的条件下放置10天（总照度量为120万Lxh），于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对
20、原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。,二、加速试验加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标
21、准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25-40C相对湿度64%-61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。,加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20-60C），箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制1C，而且适合长期使用。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4-8C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的
22、条件进行试验，其它要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度202%的条件（可用CH3COOK.1.5H2O饱和溶液，25C，相对湿度22.5%）进行试验。光加速实验：目的是为药物制剂包装储存条件提供依据。,三、长期试验长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12
23、个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。长期试验选用252是根据国际气候带制订的,按照一定的统计分析方法，如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，即1530之间。有效期是药品在规定容器或包装中，并在标签指
24、定的条件下贮存在一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。,原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。凡是使用说明书中明确该药品使用时需与其他药物配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验。四、稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目见下表：,六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法,（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求 由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。要使样品
25、含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。实验温度不宜过高，以60C以下为宜。,还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C温度和4500LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。在药厂生产中，也要按实际处方中的主药与赋形剂用量进行配合实验
26、，或制成成品后再在热、光、湿汽等情况下进行加速实验。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。,（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法(Differential Thermal Analysis,DTA)和差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)为常用。国产CDR-1型和PCR-1型热分析仪，均可用于这方面的研究。差热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。,试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生
27、放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的DTA曲线不同，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。,头孢环己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用N-甲基葡胺(N)三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(Na3PO412H2O)(P)、无水碳酸钠(S)等碱性物质。先将头孢环己烯胺及
28、各种辅料分别进行DTA试验，得左图的DTA曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行DTA试验，得右图。DTA还可用于测定药物热降解的动力学参数，如苯唑青霉素钠用此法测得活化能为249.5KJ/mol，并求出反应级数（一级）及频率因子（A=7.41025/S）。DTA法快速简便，在DTA图形模棱两可时，为了进一步确证，应用经典恒温加速实验进行核对。,温差,温度/,各物质DTA曲线,各混合物DTA曲线A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S),温差,DSC与DTA的原理基本相似。DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它
29、比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。苯唑青霉素钠口服有效，可制成胶囊剂。用DSC研究了苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化，实验表明本品不能与硬脂酸和硬脂酸镁配伍，玉米淀粉、滑石粉等可以与其配合使用。用热重分析法(Thermogravimetry,TG)、导数热重分析法(Derivative thermogravimetry,DTG)、DSC、DTA，还可求出固体药物的热降解动力学参数。此外还可用漫反射光谱法测定药物的颜色变化及药物与辅料的相互作用，可以参阅有关文献。,第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究,新药特别是一类新药的开发，稳定性研究是很重要的内容，开发一个新的药物与制
30、剂，一般按以下步骤进行：原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；包装材料的稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。,第十二章 药物制剂的稳定性,一、填空1.药物制剂的基本要求为、。2.药物制剂最常见的降解途径、。3.经典恒温法的理论依据是。,1.研究药物制剂稳定性的意义是什么？,稳定是病人用药安全、疗效可靠的基本保障。保证药物制剂质量恒定。保证包装后的药品在其有效期内稳定。,2.影响药物制剂降解的因素有哪些？,一、处方因素：一）pH值的影响二）广义酸碱催化的影响三）溶剂的影响四）离子强度的影响五）表面活性剂的影响六）处方中基质或赋形剂的影响,二、外界因素一）温度：一般来说温度升高，反映速率加快。二）光线的影响：紫外线更易激发。三）空气（氧）的影响四）金属离子的影响：微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。五）湿度和水分的影响六）包装材料的影响,3.固体药物与固体剂型有哪些特点？,1)降解速度缓慢2)系统不均匀性3)复杂性4)反应类型多样化,
