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1、1,药物半数致死量(LD50)的测定,Measurement of drug acute LD50,小组成员：陈翠甜 陈静 钟书玄 黄韦陵 王伟铭,2,举案说法癌症特效药,主持人：紫草代购仿制品人：ID黄芩留美博士：白薇博士中国人民大学法学教授：石韦国家发改委医药价格处处长：杜仲,3,审判结果：B某以非法经营罪、生产销售假药罪被判处有期徒刑10年，罚款400万元人民币。近年来，多起类似案件发生，而制售仿制药的人多为高学历人员，其中不乏B某这样不求利益只为救人者，这些事件制得所有医药行业人员深思,4,主要内容,研究背景,5,全球曾经出现的重大“药害”事件,1）沙利度胺与海豹畸胎,2）二碘二乙基锡
2、与中毒性脑炎,3）非那西丁、磺胺酏剂与肾脏损害,4）己烯雌酚与少女阴道癌,6,沙利度胺(反应停)人类悲剧,研究背景,7,研究背景,1954年，法国巴黎附近的一个小镇，一位药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用其治疗感染性疾病，引起270人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡110人。,二碘二乙基锡与中毒性脑炎,8,毒性试验,特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变）长期（慢性）毒性试验急性毒性试验：一次或短时间内（24h）,研究背景,测定LD50的意义(1)是衡量药物毒性大小的指标，评价药物优劣的重要参 数(2)评价药物安全性-治疗指数(3)申报新药过程中必须提供的药理学
3、资料,9,10,新药审批办法规定：,药理资料 与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。动物急性毒性试验资料及文献资料。动物长期毒性试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。,11,LD50是指使一群体动物中半数死亡的剂量，是衡量药物毒性大小的指标，是评价药物优劣的重要参数。了解药物单次给药或短时间内多次给药后动物所产生的毒性反应及其严重程度，为临床安全用药及监测提供一定的参考。,研究背景,根据物质的半致死剂量LD50值，美国科学院把毒性物质危险划分为五个等级“0”：无毒性，LD5015 g/kg；“
4、1”：实际无毒性，5 g/kgLD5015 g/kg；“2”：轻度毒性，0.5 g/kgLD505 g/kg；“3”：中度毒性，50 mg/kgLD50500 mg/kg；“4”：高度毒性，LD5050 mg/kg,12,13,实验原理,药物的剂量与死亡率之间呈常态分布曲线，与累积死亡率之间呈长尾“S”形曲线；,药物的对数剂量与累积死亡率之间呈对称“S”形曲线。此量效曲线两端平坦，反应灵敏度差，中间段陡，反应灵敏。而以50%处最敏感，剂量稍有变化，死亡率就有明显变化。,如果将反应率转换成一种数学函数机率单位，则机率单位与对数剂量之间呈线性关系,14,盐酸普鲁卡因产生毒性作用的原理:盐酸普鲁卡因
5、是一种局部麻醉药，当被大量吸收后会产生全身性毒性反应，主要表现为中枢神经系统先兴奋后抑制，初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，进而发展为神经错乱、惊厥、昏迷、呼吸抑制等。患者可因呼吸衰竭而死亡。,实验原理,15,【实验材料】,实验动物：小白鼠，体重18g，各半，实验前 禁食12h,不禁水。实验器材：电子秤、注射器、鼠笼。实验药品：1%盐酸普鲁卡因（Procaine hydrochloride）,16,【方法与步骤】,1分组编号:取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，各半。2计算给药：由腹腔注射给药。3观察记录：记录小鼠给药后反应，死亡时间，统计死亡 数，记录。4.计算LD50及其95%可信限
6、：改良寇氏法和Bliss法,17,小鼠的腹腔注射方法,18,抓好后将小鼠保持头低位,19,问 题,20,1、为增加结果准确性需要注意哪 些问题？,问 题,21,2、给药从哪组开始较好？为什么？,问 题,22,3、实验时为何动物要按其体重分层随机分 配？,问 题,23,4、LD50的测定为何常用动物死亡作为 判断药物毒性的指标？,问 题,24,5、测定LD50为什么还要观察中毒症状及 时间过程？,25,观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充LD50这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症状特点、死亡时间等等。
7、这有助于揭示化合物甚至同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。有些化合物在实验动物接触的初期往往先出现兴奋现象，有的化合物在动物接触的初期首先表现为抑制现象，因此在记录时应标明是多长时间内的死亡率。,问 题,26,6、用LD50评价药物的安全性有何缺点？,27,消耗的动物量大获得的信息有限测得的LD50值实际上仅是近似值,问 题,28,7、评价药物安全性的指标还有哪些？,29,ED50、治疗指数TI=LD50/ED50、安全范围（ED95-TD5间距）、安全系数SI=LD5/ED9、可靠安全系数CSF=LD1/ED99,问 题,30,8、量效曲线的斜率有何意义？安全范围,问 题,31,9、影响药
8、物安全性的因素有哪些？,32,药物因素：药物本身不良反应，相互作用 患者因素：年龄、性别、遗传、生活方式 医务人员因素：缺乏药物知识、药物监控 不力、配方失误等。,参考文献,33,【参考文献】1 张先福,张树方等.川楝素腹腔注射对小白鼠半数致死量(LD50)的测 定J.中兽医医药杂志,2004(3)2 黄世佐,明海霞等.单叶细辛的急性毒性观察及半数致死量的测定 J.中国中医药信息杂志,2005 9,12(9):2324 3 李寅超,赵宜红.辛夷挥发油半数致死量(LD50)的测定J.Chin Hosp Pharm J,2009 Nov,Vol 29,No.21 4 FU Xue-yan,DONG Lin.Determination of Median Lethal Concentration Dose in Mice from Aconitum pendulum of Genuine Medicinal Materials in NingxiaJ.Research and Practice of Chinese Medicines,2009Nov,Vol23,No.5 5 周一平.用SPSS 软件计算新药的LD50 J.药 学 进 展,2003,Vol(27)No0.5,34,Thank You,
