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1、复习提要,试题题型：填空：20（40空）名词解释：10（5个）单选题：30（30题）简答题：40（10题）,复习重点：,药动学（ADME）、药效学 药物(按作用机制/临床应用）主要类型分类 药物作用机制、主要临床应用 药物主要不良反应 一些重要概念,理解是基础，记忆是必须,新药临床研究 期临床：安全性；耐受性(和药动学初步)。期临床：有效性及其范围；安全性；药物相互作用；药动学。期临床：有效性确证；不良反应；药物相互作用；有效剂量等。上市后的监测：期临床大规模临床应用的安全性、有效性研究。,a、膜受体：是膜上嵌入的蛋白质，由露出膜外的调节部位和嵌入膜内侧的活性部位（酶）两部分组成。当生理活性物
2、质与受体调节部位结合时，受体蛋白构象被诱导发生变化，使活性部位激活，激活的酶活性在胞内催化特定的反应产生生理活性物质，从而把膜外信号跨膜传入细胞内。,(3)膜受体：,1、离子通道受体：a.配体门控离子通道型受体；b.电压依赖型离子通道受体。2 G蛋白偶联受体（GPCR）:最多。3具有酪氨酸激酶活性的受体。4细胞内受体（胞浆，核内）。,受体上调或下调：up-regulated or down-regulated。受体数量（密度）升高10%，药效增强100%受体上调（增敏作用）：长期使用拮抗剂，引起受体数量（密度）升高。对激动剂敏感性增强。阻滞剂普奈洛尔：rebound；thyroid hormo
3、ne：受体增敏。,受体下调（脱敏作用）：长期使用激动剂，引起受体数量（密度）下降。对激动剂敏感性也下降。LDopa治疗帕金森氏病；异丙肾上腺素治疗哮喘；Heroin.,第二信使：1、cAMP 2、cGMP 3、Ca2+4、磷脂酰肌醇：三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（DAG）,血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）水溶性物质、与血浆蛋白结合的物质不能 进入脑脊液。脂溶性小分子易进入。因为：a.脑、脊髓的毛细血管内皮细胞连接紧密；b.脑毛细血管外有大量胶质细胞包围；c.脑脊液屏障。BBB是指血管内皮细胞,软脑膜和神经胶质细胞所构成的一种有特殊结构和功能的统一体。,药动学,*吸收
4、Absorption*分布 Distribution*代谢 Metabolism*消除 Elimination,ADME(four pharmacokinetic processes),游离型药物血液循环结合型药物,药物吸收,生物转化,排泄,靶组织游离结合,其它组织游离结合,代谢物,二、药物吸收（Absorption of Drug）：*指药物从给药位点进入血液的过程。*药物吸收速率和吸收率：主要取决于 给药途径。不同给药途径的吸收速率：吸入舌下直肠肌注皮下注射口服皮肤 iv为完全吸收，无吸收过程，全部药物直接进入血液循环。po则为部分吸收。,药物吸收方式：.主动转运（active trans
5、port）仅有少数药物通过主动转运吸收。.被动扩散（passive diffusion）绝大多数药物通过被动扩散吸收。脂溶性小分子药物易于透过生物膜。少数水溶性药物可通过亲水通道或膜孔 进入胞内。,被动扩散的影响因素：药物浓度梯度；吸收部位血流量；可吸收药物的组织总表面积；药物与吸收表面的接触时间；渗透压差和电位差；膜厚度；环境pH。药物性质：分子小，脂溶性大,不同药物，不同疾病治疗给药途径就不同：硝酸甘油；肾上腺素；青霉素G；庆大霉素；胰岛素,经消化道吸收的药物：需有较高的脂溶性和一定的水溶性。,pH对消化道药物吸收的影响：根据Handerson-Hasselbalch equation:n
6、on-protonated drug protonated drug example:Aspirin:pka=3.5。胃液pH=3.5时，离子型和非离子型各50%；胃液pH=1.5时，log值=2，其反对数为100，即非离子型药物浓度是离子型的100倍。使其 在胃中的吸收增加1倍。,log,=pKapH,弱酸性药物的Handerson-Hasselbalch 方程:non-protonated drug protonated drug 可转换为：A+解离型 AH 非解离型,log,=pKapH,10,pHpKa,*首过代谢（首过效应）：药物经吸收通过肝脏时，在未进入体循环之前，已有小部分或大部
7、分被代谢失活，此现象称首过代谢(first pass metabolism，FPM)，它一般减弱或推迟药效。*有的药物需经首过代谢才能形成活性形式，如可待因、环磷酰胺、普萘洛尔。,三、生物利用度（bioavailability）*生物利用度是药物进入体循环的量和速度。基本概念：*AUC:血药浓度时间曲线下面积(area under the curve)。*MEC：最低有效浓度(minimal effective concentration)。*MSC：最高安全浓度(maximal safe concentration)；即最低毒性浓度。,生物利用度主要参数的意义:AUC血药浓度-时间曲线下的面
8、积，表示药物吸收的程度和总量。Cmax峰浓度 与治疗效果及毒性水平有关。Tmax达峰时间。表示吸收的速度。,.药物吸收速率：*.治疗窗（therapeutic window）:即MSC 与 MEC 之间的范围安全治疗范围*治疗指数(TI)：TI=LD50/ED50 药物安全性参数之一：LD50/ED50，LD5/ED95 安全范围：LD5与ED95之间的距离。*ED50:达到最大药效 50%的剂量，或使 50%个体产生效应的剂量；*LD50：半数致死剂量。,重要概念肾功能衰竭：药物消除能力下降、排水能力下降。肝功能损伤：药物代谢、解毒功能和白蛋白合成能力均下降。,3.影响生物利用度的因素*.给
9、药途径，首过效应；.药物理化性质(成盐性、极性、电荷)；化学稳定性(penicillin G;insulin).药物溶出度，崩解度；*.制剂处方及工艺；.环境pH；.食物；.肠蠕动；种族差异、年龄、健康状态。,2、binding of drugs to plasma protein*药物通常与血浆白蛋白可逆结合，结合的药物无活性,也不被代谢与转化。肝功能损伤：其白蛋白合成减少，肝药酶代谢能力下降，药物的血浆蛋白结合率下降，药物代谢消除减少，易使血药浓度与组织药浓升高，引起不良反应或中毒。3、假平衡现象：血药浓度趋向“稳定”，但由于药物与组织蛋白亲和力不同，即：血药浓度与组织内药物浓度实际上并不
10、相等。,*药物分子与血浆白蛋白结合的特点：1）具有饱和性、可逆性、非特异性；2）结合物无活性；3）有竞争置换现象。4）对弱酸性药物的亲和力最大；与亲水性、中性药物基本不结合。,竞争置换现象意义：1）两个药物与同一蛋白竞争结合而发生置换现象，使结合力弱的药物游离型（有活性）浓度增加，可导致中毒；2）与内源性代谢物竞争结合血浆蛋白，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿黄疸症；3）注射白蛋白可与药物结合而影响疗效；血浆蛋白过少（如肝硬化、化疗）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，易发生药物毒性反应。,一、*药物两相代谢：两阶段代谢（Two phase metabolism of dr
11、ug）药物 氧化还原 结合的代谢物(脂溶性)水解产物(水溶性)主要部位：肝微粒体(microsome)。其它：胃肠道、肾、肺等。,第1相,第2相,药酶,药酶,两相代谢催化酶系：肝药酶 主要是细胞色素P-450混合功能氧化酶。药酶代谢后果：药物失活/活化，毒性降低/增加。专一酶代谢：如AChE,MAO等。,特点：选择性低，特异性不强；可被饱和；个体差异大；可被药物诱导或抑制。,两相代谢特点：1、一般可减小药物毒性/活性；也可增大药物毒性/活性；2、可发生于任何部位，但以肝脏为主；3、肝药酶个体差异大，主要受遗传影响；4、代谢水平和肝药酶活力不恒定，可受其它 药物影响（药酶诱导或抑制）；5、有多条
12、代谢途径，以CYP-450为主。,四、药酶诱导与药酶抑制某些药物或化合物在体内，可使肝脏药酶活力大大升高或降低，从而使药物半衰期下降或延长。这就是药酶诱导与药酶抑制。药酶诱导剂：巴比妥类，多环烃，乙醇，甾体类，杀虫剂，利福平。药酶抑制剂：西米替丁，异烟肼，口服避孕药 保泰松，别嘌呤醇，氯霉素。,药动学参数：基本概念及其意义,大多数药物呈二房室模型分布、代谢。大多数药物以一级动力学消除。,*一级动力学过程：恒比消除血药浓度时间关系(AUC，Ct):曲线对数血药浓度时间关系(logCt):直线(b-Kel/2.303)半衰期(T1/20.693/Kel)：恒定值。,*零级动力学过程：恒量消除血药浓
13、度时间关系(AUC,Ct)：直线对数血药浓度时间关系(logCt):曲线半衰期(t1/2=0.5Co/Kel)：不恒定，剂量依赖Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：高浓度时遵循零级动力学消除。,一级动力学消除特点：1.恒比消除。2.消除速率与C成正比。3.t1/2恒定，与C0无关。4.AUC：普通坐标作图为 凹型曲线；对数作图呈 直线。5.速率常数Kel(1/h),零级动力学消除特点：1.恒量消除。2.消除速率与C无关。3.t1/2不恒定,与C0成正比。4.AUC:普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲线。5.速率常数Kel(mg/h)6.常由体内药量过大所致。血药浓
14、度充分降低后转 为一级动力学。,3、表观分布容积(Vd)指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积：Vd的意义：反映药物分布的广泛程度 或药物与组织结合的程度。,Vd=X/C p=体内药量/血药浓度,Vd=X/Cp=Dose/Cp,表现分布容积（Vd）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。Vd不因X多少而变化。,4、血浆清除率(Cl或Cltotal)：单位时间内一定容积血浆中的药物被消除干净（单位：Lh-1）。血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的
15、总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学指标，受肝肾功能的影响。或：,Cl=Kel Vd=X/AUC,Cl=Dose/AUC,一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。,半衰期(half life,t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间与t1/2成正比；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9)连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)5.反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。调整临 床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。,
16、稳态血药浓度（Css）Css是恒速连续给药达到稳态时平均 血药浓度，应该和预期的有效浓度相等。单次给药时，经5个t1/2体内药量消除96%。恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css坪值)。首剂加倍（负荷剂量,loading dose）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。,（1）亲和力药物与受体结合的能力。亲和力用药物-受体复合物的解离常数KD的负对数pD2来表示：pD2=logKD,受体动力学激动剂1药物与受体结合：,*KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的药物浓度。（2）内在活性药物与受体结合后产生效应的能
17、力。,KD或pD2：表示亲和力，KD或pD2：表示亲和力。,竞争性拮抗药(competitive antagonist)：与激动药结构相似(但无内在活性)，因此可竞争结合受体同一部位的拮抗药。激动药的量效反应曲线被竞争性拮抗药平行右移。如果增加激动药浓度，仍可达到Emax。,受体动力学拮抗剂（一）三种类型拮抗药：,非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)与受体结合牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药的量-效曲线下抑，即最大效应Emax降低。非竞争性拮抗剂使实际有效受体数减少。但对未结合受体无影响。,部分拮抗药（partial antagonist）在激
18、动药浓度较低时与激动药产生协同作用(与剩余受体结合产生效应);在激动药浓度较高时则产生拮抗作用（与受体结合后产生的效应低于激动药）。,激动药：能激活受体的配体，与受体有较 强的亲和力和较强的内在活性(效应力)。部分激动药：与受体有较强的亲和力和较 弱的内在活性的配体。部分激动药具有激动药与拮抗药双重特性。所以又称为部分拮抗药拮抗药：能阻断、拮抗受体活性的配体，与受体有较强的亲和力，但无内在活性。,竞争性拮抗药：激动药Emax不变；激动药量效曲线平行右移；KD值增大,即:达50%Emax的激动剂浓度升高。,（二）拮抗药动力学特点小结：,非竞争性拮抗药：Emax下降；量效曲线下移；KD值不变,即：
19、达50%Emax的激动剂浓度不变。,药理效应与剂量在一定范围内随剂量或浓度的增加而增加的规律性变化。浓度效应关系：药理效应与血药浓度的关系较为密切，药理学研究常用。,（一）量效关系：,药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。药效（E）对剂量（D或C）作图得双曲线，对 logC 作图呈对称的S型曲线。一般，E在20%80%之间与 logC 呈直线关系。,（二）量效曲线(dose-effect curve)：,从量效曲线可获得：阈剂量：亦称最小有效量（minimum effective dose)，药物产生最小效应的剂量。效能(efficacy)：药物产生最大效应的能力。效价(po
20、tency)：引起等效反应的药物相对 浓度或剂量。半数有效量ED50半数致死量LD50,凡不符合用药目的且为病人带来病痛或危害的反应为药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)，是药源性疾病。包括：1副作用(side action)2毒性反应(toxic reaction)3后遗效应(after effect)4停药反应(withdrawal reaction)5变态反应(allergic reaction)6.特异质反应(idiosyncrasy),（二）药物不良反应,在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。抗生素：肝肾损伤，腹泻；抗组胺药：嗜睡；非甾体抗炎
21、药(NSAID)：胃溃疡。,1副作用(side action)：,药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发 生的危害性反应。包括：急性毒性(acute toxication)、慢性毒性(chronic toxication)、特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。,2毒性反应(toxic reaction)：,抗生素,抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类(头孢，青霉素类)、万古霉素。影响质膜通透性：多粘菌素、两性霉素B等。抑制蛋白质合成：氨基甙类、大环内酯、四环素类、氯霉素 抑制核酸合成：喹诺酮、利福平。影响叶酸代谢：磺胺类
22、、甲氧苄啶。,抗菌药物的作用机制,长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。分固有耐药性和获得耐药性两类。获得耐药性有更重要的临床意义。化疗指数（CI）：LD50/ED50比值。,耐药性（drug resistance）：,a.产生灭活酶（水解酶；钝化酶）：-内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶。b.改变胞浆膜通透性：抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。c.细胞内靶位结构改变：不结合PBP、DNA解旋酶突变，药物不结合。d.自身代谢改变：产生大量PABA。,耐药性产生机制：,严格根据适应证选用药物；预防性应用，须严格掌握适应证；尽量避免和减少局部应用：如皮肤；肝肾
23、功能障碍者抗菌药物合理应用。,5.抗菌药物合理应用的3R原则:Right Time、Right Patients、Right Antibiotics,磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长繁殖。磺胺药化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁殖。,磺胺药作用机制,氟喹诺酮类(fluoroquinolone)抗菌作用：广谱杀菌、高效长效。对G-、G+菌有效。抗菌机制：抑制DNA解旋酶，阻碍DNA复制。耐药性：与其他抗菌药无交叉耐药。,喹诺酮类药物,耐药性机制：（1）细
24、菌DNA解旋酶突变。（2）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白 变异，改变其通透性。（3）细菌对药物主动泵出。,氟罗沙星：在体内抗菌作用最强；环丙沙星：在体外抗菌作用最强。司氟沙星：对支原体、衣原体和分支杆菌作用最强。对厌氧菌有效。氧氟沙星：口服吸收快且完全。左氧氟沙星：作用强，不良反应少。环丙沙星、氧氟沙星：对绿脓杆菌有效。环丙沙星：对军团菌、弯曲菌有效。氧氟沙星、司氟沙星：对结核杆菌有效。,喹诺酮类主要不良反应,1、幼年动物软骨组织损害、关节痛：儿童、孕妇禁用。2、光敏毒性3、胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻。4、CNS反应：头痛、头晕、CNS兴奋表现。,通过抑制细菌细胞壁肽聚糖合成酶（又称青霉素结合蛋白，
25、PBPs)的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使生长中的细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。,-内酰胺类抗生素作用机制,优点：对G菌的强大杀菌作用；细菌不易产生耐药性；毒性极小。缺点：口服无效（不耐酸），需 iv 或 im；抗菌谱窄；过敏；不耐-内酰胺酶。,、青霉素G特点:,、青霉素G药动学:不耐酸，口服吸收少，需注射给药。分布广泛:主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。基本以原形经尿排泄，约90经肾小管分泌，10经肾小球滤过。,常用三种：克拉维酸（Clavulanic acid，棒酸）;舒巴坦（Sulba
26、ctam，青霉烷砜）;三唑巴坦（Tazobactam）。特点：1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑制-内酰胺酶。与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。,第三代头孢菌素:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮。第三代头孢菌素特点：1、抗菌谱：抗G菌作用 第2代；对绿脓杆菌，厌O2菌有效。头孢他定：最强的抗绿脓杆菌抗生素。2、对-内酰胺酶稳定性 第1代头孢。3、基本无肾毒性。4、可进入脑脊液。,14代头孢菌素作用特点小结：、头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代 稳定；、对肾的毒性一代比一代低；、对G+菌的抗菌力一代不如一代，对G菌的抗菌力则一代比一代强；、第
27、四代对G+、G的抗菌力都很强；、第三代和第四代都能透入脑脊液；、与青霉素类有协同抗菌作用；、与青霉素有部分交叉耐药现象。,大环内酯类抗生素,代表药物：红霉素（Erythromycin）药物：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素 抗菌机制：与细菌核糖体50s亚基结合，抑制转肽作用和mRNA的移位，阻碍细菌的蛋白质合成。产生速效抑菌作用。红霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃肠道反应多。,氨基甙类药物的共性杀菌药:链霉素（streptomycin）;庆大霉素（gentamicin）。抗菌机制：1、选择性地与核蛋白体30s亚基结合，导致异常无功能的蛋白质合成。影响蛋白质合成起始，延伸，终止阶段；2、造成细菌
28、胞膜缺损。,药动学：本类药物脂溶性很小，口服不易吸收。主要分布于细胞外液。肾上腺皮质内药浓可超过血药浓度1050倍。可通过胎盘屏障，可进入内耳外淋巴液。不代谢，主要经肾小球滤过排泄。,链霉素（streptomycin）临床应用,鼠疫、兔热病首选药；一线抗结核药，与其它抗结核药合用；感染性心内膜炎（与PG合用为首选药）；治疗布氏杆菌病，与四环素合用；与PG或氨苄西林合用，预防细菌性心内膜炎及术后感染。,四环素类药物特点,抗菌机制：与30S亚基在A位结合，抑制 aa-tRNA在该位联结，抑制蛋白合成。抗菌谱：广谱抑菌药(G，G球/杆菌)对绿脓杆菌、真菌无效。支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病（斑疹
29、伤寒）之首选药。,不良反应：、对骨、牙生长影响：四环素类能与新形成的骨、牙中的钙结合，从而影响牙齿发育和骨骼生长，因此孕妇或7岁以下儿童不宜使用。、局部刺激、二重感染：胃肠道反应，静脉炎，及维生素缺乏症。、过敏反应；、肝肾功能损害（大剂量）。,1、抗肿瘤药作用机制及其分类影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代谢药）5-FU、6-MP、甲氨蝶呤、阿糖胞苷 直接破坏DNA结构和功能：烷化剂、博来霉素、丝裂霉素；干扰转录过程，阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素；,抗肿瘤药物总结,影响蛋白质组装或合成：纺锤丝：长春碱类，紫杉醇,鬼臼素，秋水仙碱类;核蛋白体：三尖杉酯碱;干扰氨基酸供应：
30、L-门冬酰胺酶。影响激素平衡：雌/雄激素，皮质激素。新型抗恶性肿瘤药物：1)生物反应调节剂；2)单克隆抗体;3)疫苗，血管生成抑制剂；4)化疗辅助药 5)蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)：Gleevec（格列卫；Imatinib，伊马替尼）,2、根据细胞增殖动力学的分类：周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著，长春碱等作用于M期。,根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：1.周期特异性药物：（1）S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物：
31、长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特异性药物：紫杉醇。,（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系,2.周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。（3）其他：顺铂、强的松等。,甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）作用机制：甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2生成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期。MTX临床应用:儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。,氟尿嘧啶（fluo
32、rouracil,5-FU）作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),与胸苷酸合成酶活性中心共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可掺入RNA，影响蛋白质合成。临床应用：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）作用机制:在体内转变为磷酰胺氮芥，与 DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。临床应用：抗瘤谱广,抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。临床还作为免疫抑制药。是临床应用最广泛的烷化剂。对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著
33、。,内分泌药物,胰岛素临床用途1、糖尿病：适用于各型DM。主要用于：（1）重型特别是幼年型（I型DM）；（2）经饮食控制或口服降糖药无效者；（3）伴有合并症（感染、手术、妊娠）或并发症（酮症酸中毒）。,2、纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、氯化钾合用组成GIK合剂，防治心肌梗塞和心律失常。3、增进食欲：用于重病恢复期，能刺激胃酸分泌。4、危重病人辅助治疗：组成能量合剂（与ATP、CoA）。5、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。,不良反应1、低血糖反应：注射过量、未按时进餐或运动过度时易发生，轻者可饮糖水，重者静注或静滴葡萄糖液。2、过敏反应：少数荨麻疹、血管神经性水肿，或过敏性休克，可用抗组胺
34、药，重者可更换制剂或用口服降糖药。3、耐受性：原因为产生抗胰岛素抗体，若出现可更换不同来源胰岛素制剂。,口服降糖药：该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代胰岛素。常用有四类：磺酰脲类（sulfonylurea）；双胍类（biguanide）；-葡萄糖苷酶抑制剂；噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）.,(一)磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide）甲磺氮卓脲（tolazamide）醋磺环己脲（acetohexamide）副作用多，药效差，现已不用。仅：氯磺丙脲有抗利尿作用，现用于治疗 尿崩症。,第二代磺酰脲类药物：格
35、列苯脲（glyburide，优降糖）;格列吡嗪（glipizide）;格列齐特（gliclazipe,达美康）;格列喹酮（gliquidone，糖适平）。,第三代：格列美脲(Glimepiride)长效口服降糖药。【作用机制】同第二代。因格列美脲对心血管K通道作用弱,其心血管不良反应很少。【药动学】口服吸收完全，多次服用无蓄积。蛋白结合率大于99.5%，Vd 8.8L。主要由肝代谢，代谢产物羟甲基乙酸衍生物，并具有药理活性。主要从尿排泄。,特点：是FDA批准的第一个可与胰岛素同时 使用的磺酰脲类药物。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2-4mg/d)、副作用少（耐受性好，低血糖 发生率为0.9
36、%1.7%）等优点，初始剂量 每次一片(1mg)，每日一次。是目前评价最优的磺酰脲类降糖药。,磺酰脲作用机制 1、刺激胰岛细胞释放胰岛素(主要作用)。2、增强胰岛素的作用：（1）增加胰岛素受体数目和亲和力；（2）抑制肝脏胰岛素水解酶；（3）抑制胰岛素与血浆蛋白结合，增加血浆游离胰岛素。,磺酰脲类刺激胰岛细胞释放胰岛素机制：药物与细胞钾通道结合，阻滞ATP敏感的钾通道,阻止K+外流，使膜去极化，使电压依赖的钙通道开放，胞外Ca+内流insulin胞吐释放磺酰脲类药物是ATP敏感的K通道阻滞剂。,双胍类：甲福明（二甲双胍）；苯乙福明（苯乙双胍，退市禁用)。作用机制 促进糖的无氧酵解而降糖，抑制糖的
37、肠道吸收和糖原异生，不影响胰岛素释放。,双胍类临床应用 轻型、中型糖尿病人（饮食无法控制而胰岛素用量20u/d）者，包括稳定和非稳定型以及幼年型患者。对肥胖者尤佳（因不影响胰岛素释放）。双胍类不良反应 a.胃肠反应（厌食、恶心呕吐、腹泻）；b.低血糖（较少）；c.乳酸性酸血症等，以苯乙双胍多见。d.长期应用使VB12吸收减少，引起贫血。,-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖（acarbose）；伏格列波糖（Voglibose）本类药物抑制-糖苷酶后，可减少碳水 化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗轻度型糖尿病的一线药物。不良反应为肠鸣、肠胀气，吸收不良。,抗甲状腺药,一、硫脲类(sulfonyl
38、urea)包括硫氧嘧啶类和咪唑类4个药物：甲硫氧嘧啶；丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）。甲巯咪唑(他巴唑，thiamazole)；卡比马唑(甲亢平，carbimazol)。,作用机制 1、抑制TPO活性使I活化、碘化、偶联受阻，抑制甲状腺激素合成。、抑制免疫球蛋白合成而对甲亢病因有一定治疗作用。、丙硫氧嘧啶还抑制外周组织5-脱碘 酶活性，使TT转变受阻。,糖皮质激素(glucocorticoid，GCS),药理作用1、抗炎作用炎症早期-减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红、肿、热、痛；炎症后期-抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕；,抗炎机制：GCS与
39、靶细胞胞浆内受体（GR）结合后，进入核内，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。可影响炎症过程的如下环节：（1）抑制与炎症有关的细胞因子转录合成：白介素1、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子(TNF-a)；巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。,（2）抑制某些炎症介质的产生，促进缓激肽的降解：诱导磷脂酶A2,抑制脂皮素磷脂释放花生四烯酸前列腺素（PGs）、白三烯（leukotrienes，LTs）、5-HT和缓激肽等生成 地塞米松和倍他米松作用最强。,（3）稳定生物膜：）稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应）稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症反应、渗出,（4）抑制化学趋化作用：使中性
40、粒、单核和巨噬细胞移行至炎症区炎症浸润（5）增强血管对儿茶酚胺的敏感性血管收缩充血渗出（6）抑制成纤维细胞DNA合成肉芽增生 粘连、疤痕形成,(7)诱导炎性细胞凋亡(apoptosis)。(8)诱导ACE合成，增加血管紧张素生成。(9)抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS），使巨噬细胞炎症介质 NO生成减少。,2、免疫抑制作用（抗免疫）抑制细胞免疫和体液免疫，对细胞免疫抑制更强。抑制免疫反应多个环节：1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；2）干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖；,3）促进淋巴细胞重新分布，使循环淋巴细胞数量；4）大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成；5）稳定肥大细胞膜
41、致炎物释放过敏反应。,3、抗休克(超大剂量)1）加强心肌收缩力。2）改善微循环，扩张痉挛大血管，降低 血管对某些缩血管物质敏感性。3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成。,4、解热作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力，产生抗毒作用(但不能中和内毒素，对外毒素损害无保护作用)。GCS可直接抑制体温调节中枢，降低对热原的敏感性。对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。必须同时使用足量、有效抗生素。,5、血液与造血系统：1）刺激骨髓造血机能：红细胞、血红 蛋白、血小板、纤维蛋白原增加；2）中性粒细胞数增加，但功能降低；3）嗜酸粒细胞及淋巴细胞减少。,6、CNS：氨基丁酸，兴
42、奋7、消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多。8、骨骼：抑制成骨细胞活力，促进胶原、骨质分解、钙磷排泄，抑制钙磷吸收和形成活性VD。,临床应用1、替代疗法：肾上腺皮质功能减退症、垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。2、严重感染或炎症1）严重急性感染：应用足量、有效抗菌药物的同时，用GCS作辅助治疗。,2）防止某些炎症后遗症：早期应用GCS，防止粘连。对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。GCS可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。治疗虹膜炎、角膜炎、视网膜炎，除上述作用外，尚可产生消炎止痛作用。,3、抗休克 1）感染中毒性休克：如败血症、中毒性菌痢引起的感染性休克。在足量有效抗生素治疗下，短时、大剂量使用
43、。2）过敏性休克，次选药。3）心源性休克，结合病因治疗。4）低血容性休克，扩容后效果不佳者，可合用超大剂量GCS。,4、自身免疫性疾病、过敏性疾病：自身免疫性疾病:风湿病、红斑狼疮、器官移植等。但是，不能根治，停药易复发。过敏性疾病：支气管哮喘等。,5、血液病：急性淋巴细胞白血病、再障性贫血、粒细胞减少症、紫癜性血小板减少症等。6、恶性肿瘤：恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列腺癌等均有效。7、局部应用：接触性皮炎、湿疹等。,不良反应1、长期大剂量应用引起的不良反应1）类肾上腺皮质功能亢进症：满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病。2）诱发、加重感染；,3）消化系统并
44、发症：诱发加重溃疡；4）心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化；5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓；6）精神失常。,禁忌证严重精神病、癫痫；活动性溃疡病、新胃肠吻合术;角膜溃疡；骨折、创伤修复期；,肾上腺皮质功能亢进；严重高血压；糖尿病；孕妇；抗菌药不能控制的感染。,其它部分,名词：前负荷、后负荷；射血分数；异位心律、窦性心律、心动周期；宿醉现象、戒断现象；房性早搏、室性早搏；早后除极；非甾体抗炎药；免疫应答；保钾利尿药；排钾利尿药；快反应细胞；慢反应细胞；去极化型肌松药、非去极化型肌松药。,药物和作用机制:异丙肾上腺素；卡比多巴;胺碘酮；苯妥英；奎尼丁；他汀类；沙坦类；ACEI；地西泮(安定)；呋塞米；毛果芸香碱;肝素;华法令；氯丙嗪,抗心律失常药的分类和机制 抗高血压药物分类、作用机制、代表药物强心苷的作用机制、临床应用、不良反应受体阻断剂/硝酸酯类联合用药抗溃疡药物分类、代表药物 精神分裂症治疗药物机制哮喘治疗药物分类，代表药 氢氯噻嗪利尿机制及临床用途 吗啡的中枢药理作用非甾体抗炎药作用机制帕金森病治疗联合用药机制,
